Throughout the biological and biomedical sciences there is a growing need for, prescriptive ‘minimum information’ (MI) checklists specifying the key information to include when reporting experimental results are beginning to find favor with experimentalists, analysts, publishers and funders alike. Such checklists aim to ensure that methods, data, analyses and results are described to a level sufficient to support the unambiguous interpretation, sophisticated search, reanalysis and experimental corroboration and reuse of data sets, facilitating the extraction of maximum value from data sets (...) them. However, such ‘minimum information’ MI checklists are usually developed independently by groups working within representatives of particular biologically- or technologically-delineated domains. Consequently, an overview of the full range of checklists can be difficult to establish without intensive searching, and even tracking thetheir individual evolution of single checklists may be a non-trivial exercise. Checklists are also inevitably partially redundant when measured one against another, and where they overlap is far from straightforward. Furthermore, conflicts in scope and arbitrary decisions on wording and sub-structuring make integration difficult. This presents inhibit their use in combination. Overall, these issues present significant difficulties for the users of checklists, especially those in areas such as systems biology, who routinely combine information from multiple biological domains and technology platforms. To address all of the above, we present MIBBI (Minimum Information for Biological and Biomedical Investigations); a web-based communal resource for such checklists, designed to act as a ‘one-stop shop’ for those exploring the range of extant checklist projects, and to foster collaborative, integrative development and ultimately promote gradual integration of checklists. (shrink)

Du Bois regarded social reform as a legitimate object for the scientist. He gave a place to non-epistemic values in scientific reasoning and, to counter the effects of scientific racism, he constructed his approach around the belief that scientists must adopt an assumption or scientific hypothesis that African Americans are human. His engagement in scientific research was a way to reform the society in which he lived, which in turn, led him to defend the faithfulness to fact as his conception (...) of scientific objectivity. This essay examines his sophisticated theory of facts, account of the difference between the natural and human sciences, and unique pragmatist theory of truth. (shrink)

This paper outlines new work in cross-cultural psychology largely drawn from Nisbett, Choi, and Smith (Cognition, 65, 15–32, 1997); Nisbett, Peng, Choi, & Norenzayan, Psychological Review, 108(2), 291–310, 2001; Nisbett, The Geography of Thought: How Asians and Westerners Think Differently...and Why. New York: Free Press 2003), Ji, Zhang and Nisbett (Journal of Personality and Social Psychology, 87(1), 57–65, 2004), Norenzayan (2000) and Peng (Naive Dialecticism and its Effects on Reasoning and Judgement about Contradiction. University of Michigan, Ann Arbor, Michigan 1997) (...) Peng and Nisbett (Cross-Cultural Similarities and Differences in the Understanding of Physical Causality. Paper presented at the Science and Culture: Proceedings of the Seventh Interdisciplinary Conference on Science and Culture, Frankfort, K. Y. 1996), and Peng, Ames, & Knowles (Culture and Human Inference: Perspectives from three traditions. In: D. Matsumoto (Ed.), Handbook of Cross-Cultural Psychology (pp. 1–2). Oxford: Oxford University Press 2000). The paper argues that the findings on cultural influences on inference-making have implications for teaching and education generally, and specifically for the debate on conceptions and misconceptions of Asian students studying in western tertiary institutions around the world. The position defended is that, while there seems to be compelling empirical evidence for intercultural differences in thought patterns, these patterns are, for the most part, insignificant in everyday exchanges, though language and culture might subtlety modulate our inference-making at the margins. Linguistic determinism however is not defended. Nonetheless, the evidence provides food for thought, and it needs to inform the recent debates about international students studying overseas. (shrink)

This is the short version, in French translation by Anne Querrien, of the originally jointly authored paper: Müller, Vincent C., ‘Autonomous killer robots are probably good news’, in Ezio Di Nucci and Filippo Santoni de Sio, Drones and responsibility: Legal, philosophical and socio-technical perspectives on the use of remotely controlled weapons. - - - L’article qui suit présente un nouveau système d’armes fondé sur des robots qui risque d’être prochainement utilisé. À la différence des drones qui sont manoeuvrés à (...) distance mais comportent une part importante de discernement humain, il s’agit de machines programmées pour défendre, attaquer, ou tuer de manière autonome. Les auteurs, philosophes, préfèrent prévenir de leur prochaine diffusion et obtenir des Nations Unies leur régulation. Une campagne internationale propose plutôt leur interdiction. (shrink)

Celem artykułu jest analiza i dyskusja definicji opresji społecznej zaproponowanej przez Ann E. Cudd. Na początku zostaną krótko scharakteryzowane wybrane sposoby rozumienia tego zjawiska w filozofii współczesnej. Następnie przedmiotem zainteresowania będą kluczowe elementy definicji opresji przedstawionej przez amerykańską autorkę. W dalszej kolejności scharakteryzowany zostanie społeczny i normatywny wymiar opresji oraz materialne i psychologiczne siły opresji. Do tych ostatnich zaliczają się takie czynniki jak przemoc i wiarygodna groźba przemocy, nierówności ekonomiczne, racjonalne wybory ofiar opresji, bezpośrednie psychologiczne szkody opresji oraz pośrednie siły (...) opresji psychologicznej, na przykład fałszywa świadomość czy zniekształcone pragnienia. Następnie zarysowane zostaną także najważniejsze interakcje między poszczególnymi rodzajami sił opresji. Na koniec wskazane zostaną zalety i ograniczenia omawianego ujęcia opresji. (shrink)

My aim in this chapter is to survey some of the most important developments in thinking about essence in the early modern period, highlighting ways in which thinkers in the period gradually depart from the medieval Aristotelian tradition. In this tradition, essence is thought of as selective, explanatory, and kind-determining. Whereas in the beginning of the early modern period some figures (such as René Descartes, Thomas Hobbes, Margaret Cavendish, and Anne Conway) still adhere to this traditional view, later figures (...) (including Benedict de Spinoza, G.W. Leibniz, and John Locke) reject it. (shrink)

This special issue of HYPATIA: A Journal of Feminist Philosophy entitled "Women, Art, and Aesthetics" highlights the expanded range of topics at center stage in feminist philosophical inquiry to date (2003): recontextualizing women artists (essays by Patricia Locke, Eleanor Heartney, and Michelle Meagher), bodies and beauty (Ann J. Cahill, Sheila Lintott, Janell Hobson, Richard Shusterman, Joanna Frueh), art, ethics, politics, law (A. W. Eaton, Amy Mullin, L. Ryan Musgrave, Teresa Winterhalter), and review essays by Estella Lauter and Flo Leibowitz. Annotated (...) bibliography by Joshua Shaw. (shrink)

GAMETOGÊNESE -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Departamento de Zootecnia – UFRPE Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes bem informados, estão a buscando conhecimento a todo momento. O estudante de Veterinária e Zootecnia, sabe que a Reprodução é uma área de primordial importância para sua carreira. Logo, o conhecimento da mesma torna-se indispensável. No primeiro trabalho da série fisiologia reprodutiva dos animais domésticos, foi abordado de forma clara, didática e objetiva os mecanismos de diferenciação (...) sexual dos embriões em desenvolvimento, quais os genes envolvidos nesse processo e tudo mais. Nesse segundo trabalho, a abordagem será teórica, mas também clara, sobre a formação primordial dos gametas femininos e masculinos, através da ovogênese nas fêmeas e a espermatogênese nos machos. Esse trabalho visa levar a importância do processo de formação dos gametas e a produção hormonal das gônadas, bem como o entendimento sobre as interações com o eixo hipotálamo-hipofisário. -/- •____INTRODUÇÃO -/- A reprodução sexual é um processo mediante a qual dois organismos da mesma espécie unem seu material genético para dar lugar a um organismo fixo com combinação única de genes; para isso, cada organismo produz células que contém a metade do material genético característico da espécie. Essas células haploides (1n) são denominadas gametas; ao combinar-se um gameta masculino com um feminino produz-se uma célula diploide (2n) (zigoto ou ovo) a partir da qual se forma o embrião. A grande maioria das espécies com reprodução sexual são anisogâmicas, o que significa que produzem dois tipos de gametas diferentes: os gametas masculinos são microscópios, móveis e produzem-se em grande quantidade, enquanto que os femininos são grandes, imóveis e produzem-se em menor quantidade. O tipo de gameta que um indivíduo produz é o que define seu sexo; sobre os animais o macho é o indivíduo que produz grandes quantidades de espermatozoides e a fêmea produz uma menor quantidade de óvulos, enquanto que nas plantas as gônadas masculinas são as produtoras pólen e as femininas produzem oosferas. Os gametas são diferentes do resto das células do organismo, as quais se chamam células somáticas; essas últimas são diploides porque contém dois pares de cromossomos, um par herdado do pai do indivíduo e o outro da mãe. As células somáticas, ademais, se dividem por mitose, ao qual os cromossomos se duplicam antes de cada divisão celular e cada uma das células filhas recebe um complemento diploide idêntico dos cromossomos, logo todas as células somáticas de um indivíduo possuem o mesmo material genético, embora cada tipo celular expresse diferentes combinações de genes. Em contraponto, os gametas são células haploides porque possuem somente um par de cromossomos e a metade do material genético característico da espécie. Cada um dos cromossomos em um gameta é resultado da recombinação dos genes contidos nos cromossomos paterno e materno do indivíduo que originam o gameta, e cada um destes possuem uma combinação única de genes. Os gametas se formam a partir das células germinais, que são células que em sua origem são diploides e elas de “comprometem” a manter-se como uma linha celular especial que em determinado momento sofrerá o processo de meiose para dar origem aos gametas haploides, sejam óvulos ou espermatozoides segundo o sexo do animal. Como descrito no trabalho sobre a diferenciação sexual, as células germinativas primordiais originam-se no epiblasto do embrião, e migram desde o saco vitelino até colonizar as cristas gonodais, onde, por sua vez, proliferam-se e se organizam junto com as células somáticas da gônada primitiva para formar o testículo ou o ovário. As células germinais masculinas e femininas tem a mesma origem embrionária. As gônadas indiferenciadas em um embrião possuem três tipos celulares: as células que dão origem aos gametas (ovogonia ou espermatogonia), as precursoras de células que nutrem os gametas em desenvolvimento (células da granulosa no ovário; células de Sertoli no testículo) e as precursoras de células que secretam hormônios sexuais (células da teca no ovário; células de Leydig no testículo). As células germinais são as únicas estruturas do organismo que têm a capacidade de dividir-se por meiose sofrendo uma redução no número de seus cromossomos, sendo responsável pela transmissão da carga genética aos descendentes. Em contraste, as células somáticas somente se dividem por mitose. A formação dos gametas compreende fases sequenciais de mitose, meiose e pós-meiose. Esses processos são altamente organizados e necessitam de um preciso e bem coordenado programa de expressão genética. Uma das características importantes da gametogênese é a redução cromossômica, que através da meiose, reduz pela metade o número de cromossomos e produz células distintas entre si, devido a trocas de material genético entre os pares de cromossomos provenientes do pai e da mãe, o que ocorre no processo de “crossing over” durante a primeira fase da meiose. A gametogênese é o processo mediante o qual as células germinais de cada sexo se multiplicam, dividem e diferenciam até formar os gametas. No caso da formação dos gametas masculinos o processo recebe o nome específico de espermatogênese, e para os gametas femininos é denominado como ovogênese. Embora os dois processos alcancem o objetivo comum de produção das células haploides, por onde compartilham algumas características, existem diferenças marcadas entre eles devido a necessidade de produzir um número muito distinto de gametas, de tamanho diferente, e com características de motilidade também distintas. -/- •___ESPERMATOGÊNESE -/- A espermatogênese é o processo mediante o qual se produz os gametas masculinos denominados espermatozoides. Durante a vida fetal as células germinais e as células somáticas do testículo em formação organizam-se em túbulos seminíferos que se derivam dos cordões sexuais primários e conformam a maior parte da medula do testículo. Na etapa fetal cada tubo seminífero é delimitado por uma membrana basal, recoberta na parte interior pelas células precursoras das células de Sertoli (um tipo de células somáticas). No exterior do túbulo localizam-se as células precursoras das células de Leydig ou intersticiais (figura 1), que também são células somáticas. Entre a membrana basal e as células de Sertoli encontram-se algumas células germinais denominadas espermatogonias de reserva A0 (denominadas gonócitos) que serão o único tipo de células germinais presentes no testículo enquanto o animal não alcançar a puberdade. As células de Sertoli estabelecem na região basal uniões oclusoras entre si, formando parte da barreira hemato-testicular. As espermatogonias A0 localizam-se por dentro da membrana basal do túbulo seminífero, embora fora da barreira hemato-testicular. Figura 1: fase neonatal. Nota-se a grande infiltração de tecido intersticial em quase 50% da seção originando que os túbulos sejam pequenos e redondos em sua maioria. O citoplasma e núcleo das células pré-Leydig são notadas claramente por essa ser uma espécie suína onde o tecido intersticial está claramente diferenciado. Hematoxilina-eosina (X 220.5). Fonte: Embrapa. -/- O número de células de Sertoli no testículo depende da influência do hormônio folículo estimulante (FSH) presente durante a vida fetal e as primeiras etapas de vida pós-natal. A população de células de Sertoli ao chegar a puberdade se manterá fixa durante o resto da vida do animal; existe uma relação positiva entre o tamanho e a população de células de Sertoli e a capacidade de produção de espermatozoides do testículo. As células de Sertoli são as únicas células somáticas que estão no epitélio seminífero, e sua função é a nutrição, sustentação e controle endócrino das células germinais. As células de Sertoli participam ativamente no processo de liberação dos espermatozoides para a luz do túbulo. Nesse momento, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma do espermatozoide dos chamados corpos residuais. As células de Sertoli também fagocitam as células germinais que se degeneram no curso normal da espermatogênese. Essas células ainda sintetizam grande quantidade de proteínas, como por exemplo as proteínas ABP (androgen hinding protein), que transportam andrógenos para todo o aparelho reprodutivo, transferrinas, que transportam ferro para a respiração celular das células germinais e também às inibinas, que regulam a liberação de FSH pela hipófise, através de um sistema de retroalimentação (feedback) negativa (figura 2). Figura 2: epitélio seminífero, células de Sertoli (flecha) (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Antes da puberdade dos túbulos seminíferos observam-se ao corte como estruturas de diâmetro pequeno, sem luz, e conformados unicamente pelas células de Sertoli e espermatogonias de reserva e rodeados por abundante tecido intersticial, ao que estão presentes as células precursoras das células de Leydig. Ainda antes da puberdade, a diferenciação celular manifesta-se primeiro pela presença de espermatócitos primários, os quais se degeneram em geral na fase de paquíteno, por falta de estimulação hormonal. A partir de que o animal chega a puberdade inicia-se o processo de espermatogênese, que se manterá durante toda a vida do animal, exceto em espécies de animais silvestres muito estacionais, ao qual pode se suspender durante a época não reprodutiva para voltar e ser retomada na época ou estação reprodutiva. Depois da puberdade, os túbulos seminíferos possuem um diâmetro muito maior; em seu interior observa-se um grande número de células germinais de todos os tipos, diferentes estádios de divisão, e em seu lúmen contém líquido e espermatozoides. Ainda sobre o alcancei da puberdade, as espermatogonias começam a dividir-se aceleradamente por mitose, enquanto que no espaço intersticial as células mesenquimais também começam a se diferenciar e a dar origem as células de Leydig (figura 3). A partir dessa etapa as células de Leydig (totalmente diferenciadas) são também evidentes no exterior do túbulo, junto com as células mioides ou peritubulares que o rodeiam o que ao contrair-se são responsáveis por controlar o avanço dos fluidos e as células presentes no lúmen do túbulo. As células mioides estão situadas ao redor do túbulo, e é creditado a elas a promoção da contração e da integridade estrutural do túbulo. Esse tipo celular apenas se diferencia na puberdade pela ação dos andrógenos (figura 4). As interações entre as células de Sertoli e as mioides parecem ter um papel importante na manutenção das funções do testículo. Durante o processo de espermatogênese, as espermatogonias de reserva dividem-se periodicamente e enquanto algumas células fixas permanecem como espermatogonias de reserva, outras proliferam e sofrem uma seção de divisões mitóticas durante as quais se vão diferenciando até formarem espermatócitos primários (espermatocitogênese ou fase de mitose), logo sofrem divisões especiais mediante as quais reduzem seu número de cromossomos (fase de meiose), e ao final trocam de forma para converter-se em espermatozoides (espermatocitogênese) (figura 5). Cada uma dessas etapas da espermato- gênese será descrito detalhadamente adiante, antes é necessário a explicação de algumas características das células de Sertoli e de Leydig que ajudarão a entender seu papel durante a espermatogênese. Figura 3: células de Leydig no espaço intersticial do testículo bovino adulto PAS (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Figura 4: o estabelecimento da puberdade pela presença de espermatozoides no túbulo. Hematoxilina-eosina (400 X). Fonte: Embrapa. Figura 5: fases mitóticas das espermatogonias (A0 e B) para formação de um espermatócito primário e as duas fases de meiose que se sucedem antes da espermatogênese. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Ao início da espermatocitogênese as uniões oclusoras entre as células de Sertoli se abrem por etapas (como as comportas de um submarino) para permitir a passagem das espermatogonias em direção ao centro do túbulo seminífero sem que se estabeleça uma continuidade entre o exterior e o interior da barreira hemato-testicular. Uma vez ultrapassada essa barreira, as sucessivas gerações de espermatogonias, espermatócitos, espermátides e espermatozoides irão se localizar em direção ao interior do túbulo seminífero, em estreita associação com as células de Sertoli. Em consequência, as células de Sertoli dividem o túbulo seminífero em dois compartimentos; o compartimento basal (debaixo das uniões oclusoras das células de Sertoli), ao qual residem as espermatogonias de reserva, e o compartimento adluminal (em direção ao centro do túbulo), cujos espaços entre as células de Sertoli desenvolvem o resto do processo de espermatogênese (meiose e espermatocitogênese). Esse feito é importante porque durante a vida fetal as únicas células germinais existentes eram as espermatogonias de reserva, pelo que os antígenos expressados por gerações mais avançadas (espermatogonias intermediárias, secundárias, espermátides e espermatozoides) não são reconhecidos como próprios do corpo pelo sistema imunológico. Logo, o anterior implica que deve existir uma barreira entre eles e o sangue para evitar um ataque imunológico. Em todas as etapas da espermatogênese, as células de Sertoli atuam como células de suporte para as células germinais, que sempre permanecem recoberta pela membrana das células de Sertoli. Também atuam como células nutricionais já que proporcionam o meio em que as células germinais se desenvolvem e maturam, assim como as substâncias que regulam e sincronizam as sucessivas divisões e transformações das células germinais. As células de Sertoli produzem hormônios, como estrógenos e inibina que atuam sobre a hipófise para regular a secreção das gonadotropinas que controlam a espermatogênese. As células de Leydig que residem no exterior do túbulo seminífero também são importantes para a espermatogênese: produzem a testosterona que estimula e mantém a espermatogênese, bem como serve como substrato sobre o qual atua como aromatizador das células de Sertoli para transformá-las em estrógenos. Como supracitado, para seu estudo podemos dividir a espermatogênese em três fase: espermatocitogênese, meiose e espermiogênese (figura 6). Agora, serão descritas cada uma dessas etapas. Em algumas espécies, incluindo no homem, os macrófagos representam o segundo tipo celular intersticial mais numeroso no testículo, depois das células de Leydig. Os macrófagos e vários subtipos de linfócitos são identificados nós testículos de ovinos e ratos. Eles estão intimamente associados com as células de Leydig e atuam juntamente na regulação da esteroidogênese. Figura 6: fluxograma da espermatogênese. -/- Espermatocitogênese -/- A espermatocitogênese, também chamada de etapa proliferativa ou de mitose, consiste numa série de divisões mitóticas sofridas pelas células descendentes de uma espermatogonia de reserva. Uma vez que a célula se divide, abandona o estado de reserva e começa um processo de diferenciação. As espermatogonias de reserva (denominadas espermatogonias A0 na rata ou As nos humanos) são células que existem desde a vida fetal e que permanecem mitoticamente inativas durante a infância. Uma vez que alcançam a puberdade começam a dividir-se em intervalos regulares, e as células filhas podem permanecer como espermatogonias de reserva ou abandonar a reserva e ingressar na dita espermatocitogênese. Uma vez abandonada a reserva, as células filhas que vão se formando em cada divisão permanecem unidas por pontes citoplasmáticas, constituindo um clone que se divide sincronicamente. As células que se formam depois de cada divisão continuam sendo espermatogonias, porém cada geração é ligeiramente diferente da anterior. Na rata, por exemplo, as espermatogonias tipo A0 ao dividir-se originam espermatogonias do tipo A1, que em sucessivas divisões formam espermatogonias dos tipos A2, A3 e A4, as quais, por sua vez, sofrem outra mitose para formar espermatogonias intermediárias e uma mais para formar espermatogonias do tipo B. Essas últimas se diferenciam (sem se dividir) em espermatócitos primários, processo em que termina a fase de espermatocitogênese, que literalmente significa processo de geração de espermatócitos. As espermatogonias tipo A0 são a fonte para a contínua produção de gametas. A metade delas se dividem e formam células iguais (as chamadas células tronco) e a outra metade forma as espermatogonias A1, que sofre novas divisões mitóticas e formam os tipos 2, 3 e 4. O tipo A4 sofre mitose para formar a intermediária (A In), que por mitose, forma a tipo B (figura 6). Esses tipos de espermatogonias podem ser identificadas em evoluções histológicas de acordo com sua organização topográfica na membrana basal dos túbulos seminíferos ou mediante seu conteúdo de heterocromatina. Outra maneira de diferenciação se baseia em marcadores moleculares específicos que distinguem as espermatogonias tronco (A0) das demais, com os fins de isolamento, desenvolvimento in vitro e transplante. As tipo B passam por mitose para formarem os espermatócitos primários; estes iniciam a primeira etapa da meiose formando os espermatócitos secundários; na segunda etapa da divisão meiótica, cada espermatócito secundário se divide e formam as chamadas espermátides. Quando o testículo alcança seu desenvolvimento total, a meiose completa-se e as espermátides originadas se convertem em espermatozoides. Um dos maiores sinais característicos desse fenômeno é o alargamento das espermátides e sua migração em direção ao lúmen do túbulo seminífero (figuras 4, 7 e 8). Figura 7: espermatogonias marcadas por imuno-histoquímica, anticorpo monoclonal TGFa (400 x). Figura 8: fases de divisões meióticas (M), espermatócitos em paquíteno (PA) e espermatócitos secundários (ES). -/- Figura 9: estádio posterior a liberação dos espermatozoides na luz do túbulo. Hematoxilina-eosina (400 x). Mediante as seis divisões mitóticas que ocorrem durante a espermatocitogênese se forma potencialmente um clone de 64 espermatócitos primários a partir de cada espermatogonia A que ingressa sobre o processo. Não obstante, algumas células sofrem apoptose em cada uma das etapas do processo, ao qual o número real formado é menor. Em outras espécies produzem-se um transcurso similar de divisões mitóticas sucessivas durante a espermatocitogênese, embora a nomenclatura utilizada possa ser distinta, por exemplo nos bovinos as duas últimas divisões mitóticas dão origem as espermatogonias de tipo B1 e B2. -/- Meiose -/- Uma vez que as espermatogonias B se diferenciam em espermatócitos primários, esses iniciam a etapa de meiose, com uma nova divisão; desta vez a divisão é do tipo meiótica. Ao completar-se a primeira divisão meiótica (meiose I) se obtém os espermató-citos secundários, que ao sofrer a segunda divisão meiótica (meiose II) dão origem as espermátides. Vale salientar que a meiose é o processo mediante o qual reduz-se a metade do número de cromossomos, pelo que as espermátides que se obtém são células haploides (1n). Os espermatócitos secundários que se formam depois da primeira divisão meiótica contém a metade do número normal de cromossomos, porém a mesma quantidade de DNA já que cada cromossomo é duplo. As espermátides formadas na conclusão da segunda divisão meiótica (figura 7), por sua vez, contém a metade dos cromossomos, e esse já não são duplos, já que se trata de células 1n. Também deve-se enfatizar que durante a meiose é relevante o entrecruzamento dos cromossomos homólogos, pelo que cada espermátide possui uma combinação única e diferente de genes paternos e maternos. Outro ponto que deve ser levado em consideração é que cada espermátide somente possui um cromossomo sexual; a metade das espermátides contém o cromossomo X herdado da mãe do macho que está levando a cabo a espermatogênese e a outra metade contém o cromossomo Y herdado de seu pai. Para cada espermatócito primário que entra no processo de meiose obtém-se cerca de quatro espermátides, pelo qual ao ser completada a meiose potencialmente se poderiam formar até 256 espermátides por cada espermatogonia que abandona a reserva e ingressa na espermatocitogênese. -/- Espermiogênese -/- Durante a espermiogênese, também chamada de fase de diferenciação, as esper-mátides sofrem, sem se dividir, uma metamorfose que as transforma em espermatozoides, os quais finalmente são liberados das células de Sertoli em direção ao lúmen do túbulo seminífero. A espermiogênese é um processo complicado e longo já que a espermátide deve sofrer complexas trocas nucleares, citoplasmáticas e morfológicas que resultam na forma-ção dos espermatozoides. Algumas dessas mudanças incluem a condensação do material nuclear para formação de um núcleo plano e denso, a eliminação do citoplasma para a constituição de uma célula pequena, a formação de uma estrutura especializada denomi-nada acrossomo ou tampa cefálica, e a formação do pescoço e da cauda (flagelo) do esper-matozoide, do que depende a sua motilidade. Durante a maior parte da espermiogênese, as espermátides se mantém com uma estreita associação com as células de Sertoli; logo, chega-se a observar, então, flagelos que se projetam em direção a luz do túbulo que pare-cem sair das células de Sertoli, sendo na realidade os flagelos dos espermatozoides que ainda não tinham sido liberados pelo lúmen. Ao liberar os espermatozoides em direção a luz do túbulo, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma dos espermatozoides (corpos residuais). Também fagocitam os restos de todas as células germinais que sofrem apoptose ou degeneram-se durante a espermatogênese. Credita-se que ao realizar essas funções as células de Sertoli podem fazer uma monitoração eficiente da espermatogênese, o que lhes permitiria emitir sinais para colaborar na regulação desse processo em nível gonodal e a nível sistêmico através da secreção de hormônios como a inibina e o estradiol. Além da inibina e activina, as células de Sertoli sintetizam outras proteínas, como a ABP (proteína ligadora de andrógenos) que serve como uma molécula de transporte de andrógenos dentro dos túbulos seminíferos, ductos deferentes e epidídimo, ou a transfer-rina, que transporta o ferro necessário para a respiração celular. -/- Resultados da espermatogênese -/- O resultado da espermatogênese não significa apenas uma simples multiplicação das células germinais (até 256 espermatozoides a partir de cada espermatogonia A1), senão que através dela são produzidos gametas haploides pequenos, móveis e com grande diversidade genética entre eles, ao mesmo tempo que se mantêm uma reversa de células mãe (espermatogonias A0) a partir das quais se poderiam originar novos ciclos de esper-matogênese durante o resto da vida do animal. -/- Controle hormonal da espermatogênese -/- Como mencionado, o FSH reproduz um importante papel para o estabelecimento das células de Sertoli durante a vida fetal e início da vida pós-natal. O começo da esper-matogênese também é estimulado pelo FSH, que atua sobre as células de Sertoli para estimular sua função e a ativação de sinais dessas células em direção as células germinais, incluindo-as a abandonar a reserva e ingressar na espermatogênese. O FSH, assim mesmo, estimula a mitose durante o resto da espermatogênese e aumenta a eficiência do processo, já que reduz a apoptose e a degeneração de espermatogonias intermediárias e do tipo B. O FSH também estimula as células de Sertoli para produzirem inibina e ABP. Uma vez iniciada a espermatogênese somente requerem níveis baixos de FSH para se mantê-la. As células de Sertoli também devem ser estimuladas pela testosterona para funcio-nar de maneira adequada; se requer também do LH hipofisário: hormônio que estimula as células de Leydig para produzir testosterona. Por sua vez, a secreção de LH e FSH é regulada pelo GnRH hipotalâmico: esse neurohormônio também faz parte do mecanismo de regulação da espermatogênese. A espermatogênese também é modulada em nível local mediante a produção de determinados fatores e interações entre as células. Dentro dos fatores locais podemos mencionar o fator de crescimento parecido com a insulina 1 (IGF-1), o fator de crescimen-to transformante beta (TGF- β), activina, ocitocina e diversas citocinas. Entre as intera-ções celulares existem tanto uniões de comunicação entre as células de Sertoli e as células germinais, como pontes citoplasmáticas entre todas as células germinais que formam o clone de células descendentes de uma espermatogonia A1. Uma vez que as células de Sertoli iniciam sua função na puberdade é possível manter experimentalmente a espermatogênese somente com testosterona, sem ser requeri-dos nenhum outro hormônio. A quantidade de espermatozoides produzidos, no entanto, é maior quando há presença do FSH. Abaixo do estímulo do FSH as células de Sertoli produzem estradiol e inibina, hormônios que geram uma retroalimentação sobre o eixo hipotálamo-hipofisário para a regulação da secreção de gonadotropinas. Em particular, a inibina reduz a secreção de FSH, pelo qual é factível que sirva como um sinal que evite uma excessiva estimulação as células de Sertoli. -/- Ciclo do epitélio seminífero -/- Em cada espécie as espermatogonias de reserva iniciam um novo processo de divi-sões celulares em intervalos fixos: a casa 14 dias no touro; 12 dias no garanhão e a cada 9 dias no cachaço (reprodutor suíno). A nova geração de células que começam a proliferar sobre a base do tubo deslocam-se em direção ao centro do túbulo a geração anterior, que por sua vez deslocam-se as gerações anteriores. Devido as mudanças que vão sofrendo cada geração celular se ajustam a tempos característicos de cada etapa, já que rodas as células em uma determinada seção do túbulo estão sincronizadas entre si pelas células de Sertoli; em cada espécie somente é possível encontrar um certo número de combinações celulares: 14 diferentes combinações no caso da rata, 8 no touro e 6 no ser humano. A sucessão de possíveis combinações até regressar a primeira combinação se conhece como o ciclo do epitélio seminífero. Na maioria das espécies os espermatozoides que são libera-dos em direção a luz do túbulo provém das células que entraram no processo de esperma-togênese quatro gerações antes que a geração que está ingressando nesse momento, pelo que a espermatogênese no touro dura ao redor de 60 dias e um pouco menos em outras espécies domésticas. Significa que os efeitos negativos das alterações na espermatogêne-se podem estar presentes até dois meses depois de que se produziram essas alterações. Como supracitado, geralmente se observa a mesma combinação celular em toda a área de uma determinada secção transversal do túbulo seminífero. No entanto, se fizermos uma série de secções, observa-se que ao longo do túbulo há uma sucessão ordenada de combinações (a primeira em uma determinada secção; a segunda combinação na seguinte secção, e assim sucessivamente em secções subsequentes até regressar a primeira combi-nação. Teremos, então, que ao início da divisão das espermatogonias A1 se produz de forma sincronizada em uma secção do túbulo, e vai-se transmitindo como uma onda peristáltica as secções adjacentes. Esse processo é denominado como onda do epitélio seminífero e graças à esse túbulo seminífero sempre tem secções em todas as etapas da espermatogênese, com o que se alcança uma produção constante de espermatozoides. -/- Alterações da espermatogênese -/- Nas espécies estacionais a espermatogênese, como já mencionado, pode reduzir-se ou inclusive suspender sua atividade fisiológica durante a época não reprodutiva dessas espécimes, porém esse processo fisiológico não pode ser considerado como uma altera-ção. No entanto, a espermatogênese só pode ser alterada pelas enfermidades ou por fatores externos. A principal causa de alterações na espermatogênese é o aumento da temperatura testicular. Por isso, os testículos são localizados na saco escrotal e são “caídos” para fora do corpo como pode-se observar nos bovinos, caprinos, ovinos, caninos e no próprio homem. A temperatura testicular deve estar cerca de 2 a 6 °C abaixo da temperatura corporal normal. As células germinais masculinas são sensíveis ao calor, pelo qual na maioria dos mamíferos os testículos se encontram fora da cavidade abdominal e existe um sofisticado sistema de termorregulação para mantê-los a uma temperatura menor que a corporal. Se a temperatura corporal for elevada ou se os testículos permanecerem na cavidade abdominal, ou ainda se os sistemas termorreguladores do testículo sejam afetados por fatores inflamatórios como edema ou falta de mobilidade testicular dentro do escroto, a temperatura do tecido testicular aumentará e a espermatogênese sofrerá alterações proporcionais ao excesso de temperatura e a duração da elevação. A espermatogênese também pode ser afetada pela exposição a hormônios ou a outras substâncias. É possível que a causa mais comum (sobretudo no homem) seja o uso de esteroides anabólicos, que elevam a concentração de andrógenos na circulação, provo-cando um feedback negativo sobre a secreção de gonadotropinas. Ao deixar de estimular-se o testículo pelas gonadotropinas, este deixará de produzir testosterona, e as concentra-ções de andrógeno exógeno nunca alcançará as altíssimas concentrações de testosterona que normalmente estão presentes a nível do tecido testicular por ser o local onde se produz o hormônio. Também se supõe que diversas substâncias com propriedades estrogênicas derivadas de processos industriais (indústria dos plásticos, hidrocarbonetos etc.) e presentes no ambiente (fatores xenobióticos) podem ser responsáveis pelas alterações na espermatogênese em diversas espécies, entre as quais se inclui o ser humano. -/- • OVOGÊNESE E FOLICULOGÊNESE -/- A ovogênese é o processo seguido pelas células germinais da fêmea para a forma-ção dos óvulos, que são células haploides. Durante a vida fetal as células germinais proliferam-se no ovário por mitose, formando um grande número de ovogonias, algumas das quais se diferenciam em ovócitos primários que iniciam sua primeira divisão meiótica para deter-se na prófase da divisão. Somente alguns desses ovócitos primários retornarão e concluirão a primeira divisão meiótica em algum momento da vida adulta do animal, dando origem a um ovócito secundário e a um corpo polar. O ovócito secundário inicia a sua segunda divisão meiótica, a qual volta a ficar suspensa até receber um estímulo apropriado, já que somente os ovócitos secundários que são ovulados e penetrados por um espermatozoide retornam e concluem a segunda divisão meiótica, dando origem a um óvulo (figura 10). O processo de ovogênese é realizado dentro dos folículos ovarianos, que também tem que sofrer um longo transcurso de desenvolvimento e diferenciação denominado foliculogênese pelo que a ovogênese como tal realiza-se dentro do marco desse último processo. Por essa razão, na seguinte seção descreverei tanto a ovogênese como a folicu-logênese, e a relação que existe entre ambos. Figura 10: representação da ovogênese. Na etapa de proliferação, as células germinais se diferen-ciam por mitose. A meiose I se caracteriza por uma prófase prolongada, ocorrendo a duplicação do DNA. Nas duas divisões, que ocorrem antes da ovulação e depois da fertilização, a quantidade de DNA é reduzida a 1n, com o fim de que a fusão dos pronúcles (singamia) pós-fertilização, seja gerado um zigoto com um número de cromossomos de 2n (diploide). -/- Geração de ovócitos primários e folículos primordiais Tanto a ovogênese como a foliculogênese iniciam-se durante a vida fetal, quando as células germinais primordiais provenientes do saco vitelino colonizam a gônada primitiva e, junto com as células somáticas z organizam-se para a formação dos cordões sexuais secundários, que se desenvolvem principalmente no córtex do ovário. Nesse período, as células germinais que colonizaram o ovário sofrem até 30 divisões mitóticas, proliferando-se até formar milhares ou milhões de ovogonias, que inicialmente formam “ninhos” constituídos cada um deles por um clone de várias ovogonias que descendem da mesma célula precursora e que se mantêm unidas por pontes citoplasmáticas, sincronizan-do suas divisões mitóticas. Nessa etapa alcança-se a máxima população de células germinais no ovário, que antes de nascer se reduzirá drasticamente por apoptose. No ovário do feto humano chegam a haver até sete milhões de células germinais que ao nascimento se reduzem a dois milhões. Os ovários fetais do bovino, de maneira análoga, chegam a ter até 2.100.000 células germinais, que ao nascimento reduzem para 130.000 aproximadamente. A redução no número de ovogonias produz-se ao mesmo tempo que essas células, que vêm dividindo-se por mitose e estão agrupadas em ninhos, iniciam sua primeira divisão meiótica para se transformarem em ovócitos primários: células germinais que se encontram em uma etapa de suspensão (diplóteno) da prófase da primeira divisão meiótica. Nesse período produz-se uma grande proporção de células germinais; as células somáticas dos cordões sexuais, por sua vez, emitem projeções citoplasmáticas que separam a isolam os ovócitos primários sobreviventes, ficando cada um deles rodeados por uma capa de células aplanadas da (pré) granulosa. Ao mesmo tempo em que se forma uma membrana basal entre as células da granulosa e o tecido intersticial do ovário. Ao ovócito primário rodeado de uma capa de células da (pré) granulosa aplanadas e delimita-das por uma membrana basal denomina-se de folículo primordial (figura 11). Nas vacas os folículos primordiais bem formados já estão presentes nos ovários a partir do dia 90 da gestação. A maioria dos folículos primordiais com os que nasce uma fêmea se manterão inativos durante um longo tempo; muitos deles durante toda a vida do animal. Nos folículos primordiais inativos tanto os ovócitos primários como as células da granulosa conservam sua forma original e mantém um metabolismo reduzido estritamente ao mínimo necessário para manter-se viáveis. Por essa razão, ao realizar um corte histológico de qualquer ovário as estruturas mais numerosas que se observam serão os folículos primordiais. No entanto, cada dia da vida de um animal, inclusive desde a vida fetal, um certo número de folículos primordiais reiniciam seu desenvolvimento, e a partir desse momento um folículo exclusivamente pode ter dois destinos: o primeiro, prosseguir seu desenvolvi-mento até chegar a ovular, e o segundo (que é muito mais frequente) encontrar em algum momento condições inadequadas que fazem fronteira com ele para parar seu desenvolvi-mento, levando-o a sofrer atresia e degenerar até desaparecer do ovário. Figura 11: sequência da foliculogênese apresentando as diferentes estruturas que podemos encontrar em cada fase. Fonte: ZARCO, 2018. Culminação da ovogênese A ovogênese somente se completará quando um ovócito primário reinicia a meio-se; completa sua primeira divisão meiótica para formar um ovócito secundário e um primeiro corpo polar e, quando, finalmente sofrer uma segunda divisão meiótica para formar um óvulo e um segundo corpo polar. Os óvulos são as células 1n que constituem os gametas femininos, pouco numerosos, grandes e imóveis. A grande maioria dos ovóci-tos primários, como veremos mais adiante, nunca retomam a meiose e, em consequência, não chegam a formar ovócitos secundários, e muitos dos ovócitos secundários tampouco sofrem uma segunda divisão meiótica, pelo que não chegam a formar os óvulos. Ao longo da vida de uma fêmea, na maioria das espécies, menos de 0,1% dos ovócitos primários (um a cada mil) chega a terminar a ovogênese, dando origem a um óvulo. O supracitado deve-se a que a ovogênese somente pode retomar-se e ser completa-da em ovócitos primários que se encontram dentro dos folículos primordiais que (uma vez ativados) vão alcançando diversas etapas de seu desenvolvimento em momentos precisos aos que encontram as condições ideais de oxigenação, nutrição, vascularização e exposição a fatores parácrinos e a exposição a concentrações de hormônios que se requerem para que o folículo continue em cada etapa de seu desenvolvimento com o processo de foliculogênese até chegar a ovular. Qualquer folículo que não esteja nessas condições ao longo do desenvolvimento sofrerá degeneração e atresia, pelo que o ovócito primário em seu interior nunca chegará ao ponto em que pode retomar a primeira divisão meiótica. No que resta da presente seção revisaremos o processo de foliculogênese em cujo marco se desenvolve a ovogênese; havemos que tomar de conta que essa última se limita ao que ocorre nas células germinais (ovogonia, ovócito primário, secundário e óvulo), pelo qual depende intimamente do desenvolvimento do folículo de que essas células formam parte. Em um princípio a ativação do folículo primordial e o desenvolvimento folicular são independentes das gonadotropinas: não se conhecem os mecanismos precisos median-te os quais um folículo primordial se ativa e reinicia seu desenvolvimento, nem como se decide quais folículos, dentre as dezenas de milhares de ou centenas de milhares presentes em um ovário se reativarão em um dia em particular. A reativação trata-se de uma liberação de influência de fatores inibidores, já que os folículos primordiais se reativam espontaneamente quando cultivados in vitro, isolados do resto do tecido ovariano. Uma vez que um folículo primordial se ativa, inicia-se um longo processo de desenvolvimento que somente depois de vários meses (ao redor de cinco meses no caso dos bovinos) o levará a um estádio em que seu desenvolvimento posterior requer a presença das gonado-tropinas; daí que se diz que as primeiras etapas do desenvolvimento são independentes das gonadotropinas. Durante a fase independente de gonadotropinas, um folículo primordial que tenha sido ativado e tenha começado a crescer; passará primeiro para a etapa de folículo primá-rio, caracterizada por conter um ovócito primário que está rodeado, por sua vez, por uma capa de células da granulosa, que não são planas, e sim cúbicas. Depois, se o folículo continuar crescendo se transformará em um folículo secundário, ao qual as células da granulosa começam a proliferar (aumentando em número) e se organizam em duas ou mais capas que rodeiam o ovócito primário. Entre o ovócito e as células da granulosa que o rodeiam se forma nesta uma zona pelúcida; ainda assim o ovócito mantém contato direto com essas células, mediante o estabelecimento de pontes citoplasmáticas que atravessam a zona pelúcida. Através dessas pontes citoplasmáticas as células da granulosa podem passar nutrientes e informação ao ovócito primário. O volume e o diâmetro do ovócito primário aumentam ao mesmo tempo que as células da granulosa proliferam-se, para incrementar as capas ao redor do ovócito. De maneira gradual o citoplasma do ovócito primário aumenta até 50 vezes seu volume e a proliferação das células continua. Esses folículos que possuem cada vez mais células e portanto mais capas de células da granulosa se denominam folículos secundários. Para evitar confusões, há a necessidade de nomen-clatura ao qual o folículo vá mudando de nome de primordial a primário e logo, de secun-dário, a terciário, por sua vez, o ovócito que encontra-se em seu interior, a todo momento, segue sendo um ovócito primário. Durante a etapa dependente de gonadotropinas, os folículos secundários começam a formar um espaço cheio de líquido, o antro folicular, desse modo se convertem em folí-culos terciários. Com a utilização de outra nomenclatura, a formação do antro marca a transição entre folículos pré-antrais (sem antro) e folículos antrais (com antro). Em algum momento dessa transição entre folículo secundário e terciário, também aparece a depen-dência de folículos em direção as gonadotropinas, pelo qual somente podem seguir crescendo na presença do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Nos bovinos e em outras espécies (para seu estudo), os folículos antrais são dividi-dos em pequenos, médios e grandes. Embora todos eles possuam um antro folicular, dependendo do seu grau de desenvolvimento requerem diferentes concentrações de gona-dotropinas para continuar o crescimento. Os folículos antrais mais pequenos somente re-querem concentrações baixas de LH e FSH, pelo qual podem continuar crescendo em qualquer momento do ciclo estral inclusive em animais que não estão ciclando (fêmeas em anestro pré-puberal, gestacional, lactacional, estacional). Nas etapas posteriores os folículos antrais requerem primeiro concentrações elevadas de FSH, e nas etapas finais somente podem continuar crescendo na presença de pulsos frequentes de LH, pelo qual somente os folículos que encontram-se sob concentrações apropriadas desses hormônios podem seguir crescendo. Por essa razão, nos animais que se encontram em anestro de qualquer tipo somente é possível encontrar folículos antrais pequenos ou médios, segundo a espécie, e nos animais que se encontram ciclando (estro) o maior tamanho folicular encontrado em um determinado dia do ciclo dependerá das concentrações de FSH e LH presentes nesse momento e nos dias anteriores. Um folículo que chega ao estado máximo de desenvolvimento, conhecido como folículo pré-ovulatório, ao final, somente chegará a ovular se for exposto a um pico pré-ovulatório de LH. Como supracitado, cada dia na vida de uma fêmea inicia seu desenvolvimento um certo número de folículos; a grande maioria sofrem atresia, mas depois da puberdade em cada dia do ciclo estral um ou vários folículos vão encontrando ao longo do seu desenvol-vimento concentrações hormonais que lhes permite chegar na etapa de folículo pré-ovula-tório. Somente nestes folículos, e como consequência de um pico pré-ovulatório de LH, se reinicia e completa-se a primeira divisão meiótica do ovócito primário, produzindo duas células distintas. Uma delas é o ovócito secundário, que retém praticamente todo o citoplasma. Contém, assim mesmo, em seu núcleo um par de cromossomos duplos, a outra é o primeiro corpo polar, que é exclusivamente um núcleo com uma quantidade mínima de citoplasma. Na maioria das espécies ovula-se um ovócito secundário que se encontra, então, suspendido na segunda divisão meiótica. Esta segunda divisão meiótica somente reinicia-rá e completarar-se uma vez que o espermatozoide começa a penetrar sob o ovócito secundário. Ao concluir-se a divisão se forma o segundo corpo polar e completa-se a ovogênese com o qual se obtém o óvulo, célula 1n que constitui o gameta feminino. No entanto, o óvulo existe pouco tempo como tal, já que em poucos minutos/horas (depen-dendo da espécie) se produzirá a fusão do núcleo do mesmo (pró-núcleo feminino) com o do espermatozoide (pró-núcleo masculino), com o qual se completa a fertilização e se forma um novo indivíduo (o ovo ou zigoto). -/- Ondas foliculares -/- Como mencionado supra, todos os dias um determinado número de folículos pri-mordiais se ativam e começam a crescer, os quais crescem em um ritmo característico em cada espécie. Isso provoca que em qualquer momento existam nos ovários folículos pri-mordiais (que começam a crescer em alguns dias ou semanas), assim como folículos secundários em diversas etapas do desenvolvimento, os quais iniciaram seu desenvolvi-mento em semanas ou inclusive meses (segundo o grau de desenvolvimento atual). Também em qualquer momento poderá haver folículos antrais nas etapas iniciais de seu desenvolvimento (com antros que já se podem detectar em cortes histológicos mas não são visíveis macroscopicamente). Todos esses folículos chegaram até seu estado de de-senvolvimento atual (primário, secundário ou antral pequeno), independente da etapa do ciclo estral em que sejam observados ou encontrados. Nos bovinos, os folículos que chegam ao início da etapa antral iniciaram seu desenvolvimento cinco meses antes, e todavia requerem ao redor de 42 dias para chegar ao estado pré-ovulatório. Para continuar seu desenvolvimento, os folículos antrais pequenos devem encon-trar concentrações altas de FSH, que os estimulam para prosseguir o crescimento. Cada vez que se produz uma elevação nas concentrações de FSH, esse hormônio estimula o desenvolvimento de um grupo de folículos antrais pequenos, que começaram a crescer muito tempo antes e que o dia da elevação de FSH tenha alcançado o grau de desenvolvi-mento preciso para responder com eficiência a este hormônio, o qual atuará através de seus receptores nas células da granulosa para estimular a produção de estradiol, a secreção de inibina, a produção de líquido folicular e a proliferação das células da granulosa. Um grupo de folículos antrais pequenos é assim recrutado pelo FSH para acelerar seu cresci-mento e aumentar sua produção de estradiol e inibina (figura 12). Mediante um seguimento ultrassonográfico dos ovários é possível identificar pou-cos dias depois um certo número de folículos, que por haver sido recrutados começam um período de crescimento acelerado. Durante alguns dias vários folículos crescem juntos, porém depois um deles é selecionado para continuar crescendo, enquanto que o restante do grupo deixam de fazê-lo e terminam sofrendo atresia. Através da ultrassom é possível identificar o folículo selecionado, agora chamado folículo domi-nante, já que sua trajetória de crescimento sofre um desvio com respeito a seguida pelo restante do grupo. Os folículos que não foram selecionados deixam de crescer e sofrem atresia já que deixam de possuir o suporte gonadotrópico de FSH, uma vez que as concentrações desse hormônio são suprimidos pela inibina e o estradiol produzidos pelo conjunto de folículos que conformam a onda folicular (figura 12), porém o folículo mais desenvolvido do grupo se converterá em dominante. A inibina atua diretamente a nível hipofisário para reduzir a secreção de FSH. Figura 12: onda folicular e relação dos níveis de FSH, estradiol e LH. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Figura 13: Recrutamento, seleção e dominação folicular na espécie ovina e influência do FSH e LH nas fases. Fonte: SILVA, E. I. C. da, 2019. -/- A razão pela qual o folículo dominante é capaz de continuar seu desenvolvimento apesar da baixa nas concentrações de FSH é que o folículo é o único que alcançou o grau de progresso necessário para que apareçam os receptores para LH em suas células da granulosa. Esse processo permite ao folículo dominante ser estimulado pela LH, e que requeira baixas concentrações de FSH para manter seu desenvolvimento. A secreção de LH em forma de pulsos de baixa frequência (um pulso a cada quatro a seis horas), característica da fase lútea do ciclo estral; é suficiente para permitir que um folículo dominante continue crescendo por mais dias depois da sua seleção e que mais tarde mantenha-se viável durante alguns dias embora não aumentem de tamanho. Contu-do, se durante o período viável desse folículo não seja finalizada a fase lútea e não diminuam as concentrações de progesterona, o folículo terminará sofrendo atresia devido a exigência de um padrão de secreção acelerada de LH (aproximadamente um pulso por hora) durante o desenvolvimento pré-ovulatório, que somente pode ser produzido com a ausência da progesterona. Uma vez que um folículo dominante sofre atresia deixa de produzir inibina, pelo qual as concentrações de FSH podem elevar-se novamente para iniciar o recrutamento de outro grupo de folículos a partir da qual se origina uma nova onda folicular. Durante o ciclo estral de uma vaca podem gerar-se dois ou três ondas foliculares; somente em raros casos quatro. A etapa de dominância folicular da primeira onda na grande maioria dos casos não coincide com a regressão do corpo lúteo, pelo qual o primei-ro folículo dominante quase invariavelmente termina em atresia. Em algumas vacas o fo-lículo dominante da segunda onda ainda está viável quando se produz a regressão do corpo lúteo e acelera-se a secreção de LH, pelo qual esse segundo folículo dominante se converte em folículo pré-ovulatório e, ao final ovula. Em outros animais o segundo folícu-lo dominante também perde a sua viabilidade antes da regressão do corpo lúteo, por onde nesses animais se inicia uma terceira onda folicular, da qual surge o folículo que finalmen-te ovulará depois de produzir-se a regressão do corpo lúteo. Sem importar a onda em que se origine, uma vez que um folículo dominante é ex-posto a alta frequência de secreção de LH que se produz depois da regressão do corpo lúteo, aumenta ainda mais sua secreção de estradiol até que as altas concentrações desse hormônio comecem a exercer um feedback positivo para a secreção do LH. Isso provoca-rá a aceleração da frequência de secreção do LH até que os pulsos são tão frequentes que começam a ficar por cima e produzir-se o pico pré-ovulatório de LH, que é responsável pela realização da ovulação e a maturação final do ovócito. -/- •___DIFERENÇAS ENTRE ESPERMATOGÊNESE E OVOGÊNESE -/- Enquanto que na fêmea a ovogênese inicia-se durante a vida fetal, no macho a es-permatogênese começa na puberdade. Na fêmea, a partir de um ovócito primário se origi-na um óvulo; no macho, de um espermatócito primário se produzem, teoricamente, quatro espermatozoides. Outra característica interessante é que enquanto a fêmea já conta desde o nasci-mento com todos os ovócitos que necessitará na vida adulta, o macho necessitará chegar a puberdade para iniciar o desenvolvimento das células sexuais, já que ao nascer somente possui gonócitos precursores das células germinais, células de Sertoli e intersticiais. Na vida adulta de uma fêmea, o número de células germinais desaparece paulati-namente. Uma vez iniciada a espermatogênese no macho, a cada ciclo do epitélio seminí-fero as células germinais são renovadas mantendo a provisão para toda a vida reprodutiva. Na fêmea, a meiose sofre duas interrupções em seu transcurso, e no macho é ininterrupta. Figura 14: representação em diagramação comparativa do desenvolvimento da gametogênese. -/- Principais pontos abordados sobre as diferenças entre a gametogênese masculina e feminina: ❙ Na ovogênese a meiose contêm-se em duas ocasiões esperando acontecimentos externos para prosseguir. Já na espermatogênese não existe a suspensão da meiose. ❙ A espermatogênese é um processo contínuo, enquanto que a ovogênese pode completar exclusivamente um óvulo em cada ciclo estral; já que só pode ser completada por mais de um nas espécies que ovulam vários ovócitos no caso das porcas, cadelas, gatas etc. ❙ Na espermatogênese existem células de reserva que permitem a continuação du-rante toda a vida, enquanto que na ovogênese o número de ovócitos primários é limitado. A fêmea somente conta com os que nasceu, e eles não se dividem. ❙ Na espermatogênese obtém-se até 256 espermatozoides para cada espermatogo-nia que inicia o processo, enquanto que na ovogênese somente se obtém um óvulo a partir de cada ovócito primário. ❙ Durante a espermatogênese se produz uma metamorfose que transforma as es-permátides em espermatozoides. Na ovogênese não ocorre um processo análogo. ❙ Na espermatogênese, durante a meiose produzem-se quatro espermátides a partir de cada espermatócito primário. Na ovogênese se produz somente um óvulo a partir de cada ovócito primário; produz, ademais, dois corpos polares. ❙ Todos os óvulos que se produzem durante a ovogênese contém um cromossomo X, enquanto que a metade dos espermatozoides possuem um cromossomo Y e a outra metade um cromossomo X. ❙ Na espermatogênese produzem-se centenas ou dezenas de milhões de esperma-tozoides por dia, enquanto que na ovogênese se produz um ou alguns óvulos a cada ciclo estral. ❙ A espermatogênese produz gametas macroscópicos e com motilidade própria, enquanto que a ovogênese produz gametas grandes e imóveis. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ABDEL-RAOUF, Mohammed et al. The postnatal development of the reproductive organs in bullswith special reference to puberty.(Including growth of the hypophysis and the adrenals). Acta endocrinologica, n. Suppl No. 49, 1960. ADONA, Paulo Roberto et al. Ovogênese e foliculogênese em mamíferos. Journal of Health Sciences, v. 15, n. 3, 2013. AERTS, J. M. J.; BOLS, P. E. 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DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- E. I. C. da Silva Departamento de Agropecuária – IFPE Campus Belo Jardim Departamento de Zootecnia – UFRPE sede -/- 1.1 INTRODUÇÃO O sexo foi definido como a soma das diferenças morfológicas, fisiológicas e psicológicas que distinguem o macho da fêmea permitindo a reprodução sexual e assegurando a continuidade das espécies. Os processos de diferenciação sexual são realizados durante o desenvolvimento embrionário, onde ocorre a proliferação, diferenciação e maturação das células germinativas e primordiais, precursoras (...) de ovócitos e espermatozoides em fêmeas e machos, respectivamente. Assim, os embriões machos e fêmeas iniciam o seu desenvolvimento de forma semelhante, de modo que em ambos os sexos se estabelecem em estruturas idênticas a partir das quais se formarão os órgãos reprodutores correspondentes a cada sexo. O conhecimento da origem e do desenvolvimento do aparelho genital é indispensável para entender sua função e as alterações que produzem infertilidade ou esterilidade. 1.2 DETERMINAÇÃO DO SEXO CROMOSSÔMICO Nos mamíferos, o sexo cromossômico é determinado no momento da fertilização, quando um óvulo, que contém um cromossomo X, é fecundado por um espermatozoide portador de um cromossomo X ou um cromossomo Y. No primeiro caso, o complemento cromossômico seria XX, o que originaria uma fêmea (sexo homogamético), e no segundo daria como resultado um macho com a fórmula cromossômica XY (sexo heterogâmico). 1.3 A GÔNADA INDIFERENCIADA A primeira manifestação das gônadas se aprecia no embrião em forma de um par de eminências longitudinais chamadas cristas ou dobras gonodais, situadas em ambos os lados da linha média entre os mesonefros (rins em desenvolvimento) e do mesentério dorsal. Nos embriões dos mamíferos, as células germinativas primordiais (CGP) manifestam-se em estágios precoces do desenvolvimento, podendo ser detectadas pela primeira vez na metade da gastrulação. As CGP são células grandes, de citoplasma claro e núcleo grande e redondo, localizadas na parede do saco vitelino, perto do alantoide. Essas células possuem grande capacidade de proliferação e vão migrar desde o endoderma do intestino e o epitélio do saco vitelino, através do mesentério, até as cristas gonodais. Isso ocorre por volta do 26° dia da gestação no bovino. Sua migração realiza-se graças aos movimentos de translocação passiva e deslocamento ameboide ativo. Desconhece-se o mecanismo pelo qual estas células são dirigidas para as cristas gonodais, porém foram estudadas algumas moléculas que se expressam durante sua migração e que poderiam desempenhar um papel importante na diferenciação deste tipo celular. A fosfatase alcalina é uma enzima que tem sido usada como marcador de CGP para determinar a sua origem e migração. Num estudo recente, foi inserido um marcador fluorescente que se exprime unicamente nas células germinativas primordiais de embriões transgênicos, e utilizando este marcador e a fosfatase alcalina determinou-se a origem e o padrão de migração destas células. O primeiro sinal de diferenciação das células germinativas primordiais é a expressão de fosfatase alcalina, e esta apareceu pela primeira vez na parte mais posterior da linha primitiva. No sétimo dia de desenvolvimento no embrião do camundongo, o endoderma visceral (AF+) é substituído pelo endoderma definitivo (AF-) originado na parte anterior da linha primitiva. O fator de transcrição Oct-4 é expresso nas CGP de ambos os sexos, pelo que acredita-se estar envolvido na mantença a totipotêncialidade das células. O receptor tirosina quinase, cujo ligante é o fator de Steel, é outra das moléculas que expressam as CGP. Tem sido demonstrado que este receptor possui um papel muito importante na sobrevivência deste tipo celular. Existem outros fatores que promovem a sobrevivência e/ou proliferação de CGP in vitro. Em experiências realizadas com o fator de transformação beta I (TGFβ-I), observou-se que este tem um efeito negativo sobre a proliferação das CGP. Outra atividade que tem sido postulada a este fator é o de um agente quimioatraente que possivelmente possa direcionar a migração destas células para a gônada. a) Um formado pelas células germinativas primordiais (precursoras dos gametas masculinos ou femininos), rodeadas de células somáticas das quais posteriormente se derivarão as células de Sertoli no macho e as células da granulosa na fêmea. b) O tecido que formará o estroma da gônada: tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e as células intersticiais com atividade esteroidogênica (células de Leydig no testículo e a teca interna do ovário). As células somáticas do primórdio gonodal originam-se do mesoderma. Inicialmente são de três tipos: mesenquimáticas, mesoteliais e endoteliais. As células mesenquimáticas e mesoteliais iniciam grande atividade proliferativa ao chegar as CGP. Observa-se então uma condensação de células de origem mesotelial e mesenquimatoso que forma um agregado compacto denominado "blastema gonodal". A partir deste primórdio embrionário, diferenciam-se dois tecidos gonodais: os cordões sexuais e o estroma. Os cordões sexuais são arranjos epiteliais que se encontram delimitados por uma folha basal, e dentro deles encontramos as CGP. Por sua vez, no estroma encontram-se células do tipo mesenquimático e vasos sanguíneos. Neste momento, as gônadas são indiferenciadas e bipotencialmente sexuais, sendo impossível diferenciar, morfologicamente, uma gônada masculina de uma feminina, mas no caso dos machos genéticos já existe uma diferenciação da gônada a nível molecular. Nesta fase já se encontram presentes as estruturas das quais se desenvolvem os dutos mesonéfricos ou de Wolff precursores do aparelho genital masculino e os dutos paramesonéfricos ou de Müller que darão origem ao aparelho reprodutor feminino. Há uma série de fatores envolvidos no desenvolvimento precoce da gônada, entre os quais o fator esteroidogênico I (SFI: Steroidogenic fator l), que é um membro da subfamília de receptores nucleares, receptores órfãos. Este fator de transcrição tem um local de ligação ao DNA composto por dois dedos-de-Zinc. O SFI foi identificado como um ativador de genes envolvidos na biossíntese de esteroides em diferentes células. O SFI está presente durante o desenvolvimento embrionário em regiões associadas com funções endócrinas como gônadas, adrenais, pituitárias e hipotálamos. Os animais homozigotos para o gene SFI defeituoso, necessitam de gônadas e adrenais e têm a função gonadotrófica alterada. Os ratos sem SFI carecem de gonadotrofos e têm um desenvolvimento anormal do núcleo ventro-medial do hipotálamo; em particular as gônadas deixam de se desenvolver entre os dias 11 a 15 e degeneram-se por apoptose. No entanto, a crista genital forma-se e é colonizada pelas células germinativas, o que indica que estas continuam a receber o sinal adequado para a sua migração. Portanto, o SFI não está envolvido no desenvolvimento precoce da gônada e do sistema urogenital, mas parece estar envolvido na manutenção do crescimento das células somáticas presentes na gônada indiferenciada. O gene associado ao tumor de Wilms (WTI: Wilm's tumor Associated) está envolvido no desenvolvimento da gônada e do rim. Durante o desenvolvimento embrionário, WTI se expressa em todo o mesoderma intermediário e posteriormente na gônada indiferenciada, bem como no rim em formação. WTI regula o sinal indutivo do mesênquima para o epitélio celômico dos mesonefros. Se este for o caso, então WTI é responsável pelo crescimento da crista genital ao dirigir a entrada do epitélio celômico. Dado que estas células darão origem às células de Sertoli, a carência de WTI pode causar o desenvolvimento de embriões XY como fêmeas simplesmente porque não se formam as células de Sertoli. Em geral, todos os genes importantes na diferenciação do mesoderma intermediário e do sistema urogenital intervêm no desenvolvimento da gônada precoce. 1.4 DIFERENCIAÇÃO GONODAL O desenvolvimento das gônadas e ductos genitais descritos até o momento, é o mesmo para ambos os sexos. Igualmente, os genes descritos, que estão envolvidos no desenvolvimento das gônadas, ductos genitais e migração das células germinativas, afetam igualmente os embriões com genótipo XX ou XY. A gônada primitiva consiste anatomicamente de uma medula (interna) e uma crosta (externa), e de acordo com o local onde ocorre a colonização das células germinativas, diferenciara em testículo ou um ovário, respectivamente. Nos mamíferos, a primeira manifestação estrutural de diferenciação sexual é detectada na gônada dos machos, onde as células germinativas estão localizadas na medula. A diferenciação do testículo inicia-se quando os cordões sexuais se separam do epitélio celômico como consequência dos arranjos produzidos por uma invasão do mesênquima e vasos sanguíneos que provoca a compactação dos cordões, agora denominados cordões testiculares. As células que rodeiam os cordões se achatam e formam as células mioides, que são responsáveis pela formação das membranas basais. As células do epitélio interno, ou seja, as células de Sertoli, têm duas funções principais: o suporte das CGP e a síntese da hormona antimulleriana, responsável pela regressão dos ductos de Müller e secretada durante o período de diferenciação sexual. As células do estroma que rodeiam os cordões testiculares diferenciam-se para formar vários tipos de células: células mioides, fibroblastos, endotélio e células de Leydig, que são as mais importantes pela sua atividade endócrina. Posteriormente, os cordões testiculares dão origem aos túbulos seminíferos, que contêm o epitélio que produzirá os espermatozoides ao chegar à puberdade. Na fêmea, durante os estágios iniciais de diferenciação gonodal, não se observam mudanças em relação à gônada indiferenciada, só pode-se observar um certo crescimento devido à proliferação de células somáticas e germinativas. As células germinativas iniciam um período de proliferação, que termina com o início da meiose. Iniciada a meiose, dá-se o processo de foliculogênese; neste momento os cordões epiteliais se fragmentam, de tal maneira que cada ovócito fica rodeado de células epiteliais cobertas por uma folha basal fina (figura 1). Para que a gônada primitiva se desenvolva em testículo é indispensável a presença do cromossoma Y, independentemente do número de cromossomas X que contenha o genoma de um indivíduo. O gene determinante do testículo encontra-se localizado no cromossoma Y, denominado sry em ratos e SRY em humanos. O gene sry se expressa durante o desenvolvimento embrionário na crista genital de embriões de camundongos. A expressão é detectável no dia 10,5, pouco depois do aparecimento das cristas genitais, atinge o seu máximo durante o dia 11,5 e mantém-se até pouco depois de ocorrerem os primeiros sinais morfológicos de diferenciação testicular no dia 12,5. Este padrão de expressão é compatível com a teoria de que sry atua induzindo a ativação dos genes (figura 2) que conduzem ao desenvolvimento testicular, sem que exista a necessidade da expressão contínua de sry para manter a diferenciação do testículo após o dia 12,5. Como mencionado anteriormente, a gônada primitiva é composta por vários tipos de células. No entanto, as células germinativas primordiais não são o local de expressão do sry, já que os embriões que necessitam de células germinativas mantêm a expressão de sry e desenvolvem o sexo gonodal normalmente. As células somáticas na gônada em desenvolvimento incluem também as células de suporte. Sabe-se que é nestas células que o sry é expresso para que se diferenciem em células de Sertoli, e a expressão transitória de sry indica que deve ativar a outros genes para a manutenção das células de Sertoli. Uma vez diferenciadas as células de Sertoli, elas se encarregarão da diferenciação do resto das células na gônada. -/- Figura 1: Representação da diferenciação dos órgãos genitais internos. Adaptado de BRONSON, 1989. Figura 2: Cascada de genes envolvidos na diferenciação sexual, adaptado de KOOPMAN, 1999. O fator sry é necessário para a diferenciação do testículo. Embora não se conheçam os genes que provavelmente regulam esse gene, estudos realizados em camundongos demonstram que este gene parece coordenar-se com certos genes autossômicos. Entre estes genes autossômicos, o sox9, que é produzido pelas células de Sertoli uma vez que são estimuladas por sry, de modo que sox9 é um dos genes relacionados estruturalmente com sry. O Sox9 funciona como um fator de transcrição, mas não se sabe se a proteína tem qualquer outra função estrutural; este gene exprime-se abundantemente nos condrócitos e está relacionado com defeitos do aparelho ósseo chamados displasia campomélica. Curiosamente, os pacientes XY com esta condição sofrem frequentemente de reversão do sexo. O Sox9 é um dos poucos genes, além do SRY, do qual as mutações demonstraram interferir com a determinação sexual masculina. No entanto, apenas 75% dos pacientes com anomalias esqueléticas de tipo displasia campomélica têm reversão sexual e não foram encontrados casos de reversão sexual devido a um defeito de Sox9 que não seja acompanhado de defeitos esqueléticos. Isso indica que o Sox9 é apenas um membro da rede de genes que são ativados para determinar a diferenciação sexual, enquanto a rota que rege a condrogênese é mais sensível a perturbações deste. O momento em que se detecta a expressão do gene Sox9 (11dpc em ratos) coincide com a máxima expressão de sry, o que poderia indicar a possibilidade de que sry regule positivamente a Sox9. De fato, na região do promotor de Sox9 há um local de união ao que potencialmente se pode unir o sry. A expressão de Sox9 durante a diferenciação sexual sugere um papel abaixo de sry na diferenciação das células de Sertoli. O cromossoma X também é importante na diferenciação gonodal. O gene DAX-I foi isolado do lócus DSS (Dosage sensitive sex reversal) do cromossoma X. DAX-I é parte da cascata de determinação sexual, mas não é necessário para a formação do testículo. DAX-I é um membro dos receptores nucleares conhecidos como receptores órfãos. Este gene demonstrou ser um poderoso repressor da transcrição de SFI e de vários genes. Os padrões de expressão de DAX-I são complementares daqueles de SFI, ambos expressos nas cristas genitais. Em resumo, dada a evidência exposta, desenvolveu-se a hipótese de que DAX-I é um antagonista de sry; esse antagonismo é dependente dos níveis relativos de DAX-I e sry e de um limiar que varia de espécie para espécie. A DAX-I foi classificada como o gene antitestículo. Na fêmea (cariótipo XX) é importante que ocorra a inativação de um dos cromossomas sexuais X para que se mantenha o equilíbrio genético ao igualar o conteúdo de DNA dos cromossomas. Esse cromossoma inativado constitui o chamado corpúsculo de Barr. No entanto, para que a meiose se realize, é necessário dos dois cromossomas X ativos nos ovócitos para assegurar a diferenciação ovárica e a fertilidade. 1.5 DIFERENCIAÇÃO DOS DUCTOS SEXUAIS O embrião possui, além das gônadas indiferenciadas, dois sistemas de ductos: os de potencialidade masculina denominam-se ductos de Wolff ou mesonéfricos, e os de potencialidade feminina se chamam ductos de Müller ou paramesonéfricos (figura 1). Se a diferenciação gonodal levou à formação de um testículo, a partir do ducto mesonéfrico ou de Wolff se desenvolverão os ductos eferentes, o epidídimo, os ductos deferentes e as vesículas seminais. As hormonas importantes no desenvolvimento do aparelho genital masculino são a testosterona, produzida pelas células de Leydig, e sua forma 5α reduzida, a 5α di-hidrotestosterona. Acredita-se que a testosterona é responsável pela virilização dos ductos de Wolff, e a di-hidrotestosterona dos órgãos genitais externos. No macho, os canais de Müller atrofiam-se devido à ação de uma hormona fetal de origem testicular denominada hormona inibidora das estruturas de Müller (HIM) ou hormona antimulleriana. Este processo começa assim que os cordões espermáticos se formam e se diferenciam as células de Sertoli. A existência de HIM foi proposta baseada em estudos realizados em bezerras freemartin, devido à existência de uma hormona responsável pela atresia dos ductos de Müller que na fêmea dá origem ao útero e aos ovidutos. Essa hormona provoca a involução do aparelho genital do bovino nas gestações gemelares nas quais os produtos de diferente sexo têm comunicação sanguínea por ter ocorrido a anastomose dos vasos de ambas as placentas (figura 3). A HIM é uma glicoproteína pertencente à subfamília de TGFβ, é expressa pelas células que darão origem às células de Sertoli e é um dos primeiros marcadores de diferenciação nestas células. A HIM é secretada na vida adulta pelas células de Sertoli no testículo e por células da granulosa no ovário. No rato a HIM é expressa-se no 12° dia em um teste padrão que segue muito de perto o aumento na expressão de sry. No macho, esta secreção de HIM continua durante a vida fetal e adulta, contudo os níveis de HIM declinam na puberdade devido a um aumento na secreção de testosterona. Vários fatores intervêm na regulação do gene de HIM, incluindo os acima descritos SFI e Sox9. O gene HIM contém segmentos de DNA que são conservados em várias espécies de vertebrados. Existe um nexo de ligação para SFI, que ativa a transcrição de HIM. A mutação no local de ligação de SFI resulta em reversão do sexo em indivíduos XY incluindo genitais femininos normais, presença de um útero formado enfatizando a importância de SFI na determinação sexual e na expressão de HIM. Embora SFI seja um bom candidato como regulador de HIM, é expresso em outras células, como as de Leydig e adrenais, que não expressam HIM. Em contrapartida, Sox9 é expresso unicamente nas células de Sertoli que são as produtoras de HIM. O gene HIM também tem um nexo de ligação para Sox9. Além disso, Sox9 pode atuar sinergicamente com SFI para promover a secreção de HIM. Ao contrário destes dois fatores de transcrição, DAX-I antagoniza a ação de Sox9 e provavelmente SFI sobre o promotor de HIM. Assim, para que as células de Sertoli secretem HIM, a transcrição de DAX-I deve diminuir. Figura 3: Representação da diferenciação dos órgãos genitais externos. Adaptado de BRONSON, 1989. Os ductos de Wolff tornam-se o sistema de ejaculação do macho. A porção mais próxima dos testículos dá origem ao epidídimo, a parte central ao ducto deferente e a porção mais distal às vesículas seminais. A próstata e a parte membranosa da uretra do macho desenvolvem-se a partir da porção pélvica do seio urogenital. A virilização e diferenciação dos ductos de Wolff dependem da produção de testosterona pelo testículo. Quanto aos órgãos genitais externos do macho, o tubérculo genital é ampliado e as dobras uretrais se fundem para formar a uretra peniana. A fusão das dobras uretrais aproxima os tubérculos genitais para formar o escroto (figura 4). Figura 4: Diferenciação do aparelho genital da fêmea e do macho. Adaptado de KOOPMAN, 1989. A diferenciação dos órgãos genitais da fêmea ocorre de forma passiva, já que a ausência de testículos e por isso da hormona inibidora dos ductos de Müller (HIM), assim como dos andrógenos virilizantes, favorece o desenvolvimento dos ductos de Müller, enquanto os de Wolff sofrem atrofia. A porção cefálica dos ductos de Müller dá origem aos ovidutos, que na sua terminação caudal se fundem com o útero. O contato dos ductos de Müller com o seio urogenital induz uma intensa proliferação celular que resulta na formação da área uterovaginal localizado entre o seio urogenital e os ductos de Müller. As células do prato uterovaginal proliferam e aumentam a distância entre as duas estruturas criando o espaço que formará a vagina quando o prato é canalizado e forma um lúmen. Em contraste com o que ocorre no macho, na fêmea a maior parte do seio urogenital se mantém exposta na superfície da abertura onde desembocam a vagina e a uretra. O tubérculo urogenital da fêmea tem um crescimento limitado e forma o clitóris. A sequência de passos da diferenciação sexual do aparelho genital é resumida na tabela 1. Tabela 1: Destino em desenvolvimento dos rudimentos sexuais dos fetos macho e fêmea dos mamíferos -/- Rudimento sexual Macho Fêmea Gônada Testículo Ovário Ductos de Müller (Paramesonéfricos) Vestígios Útero, parte da vagina, ovidutos Ductos de Wolff (Mesonéfricos) Ductos eferentes deferentes, epidídimo, vesículas seminais Vestígios Seio urogenital Uretra, próstata, glândulas bulbouretrais Parte da vagina, uretra, vestíbulo, glândulas vestibulares Tubérculo genital Pênis Clitóris Pregas vestibulares Escroto Lábios vulvares Fonte: HAFEZ, 2004. 1.6 DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO HIPOTÁLAMO Os processos de diferenciação sexual não se limitam apenas às células somáticas do organismo do feto, mas incluem também os centros nervosos superiores do cérebro. Assim, da mesma maneira que a gônada e os ductos sexuais se desenvolvem para o tipo feminino ou masculino, propôs-se que o cérebro pode ser "masculinizado" ou permanecer "Feminizado". A diferenciação do hipotálamo vai depender do ambiente esteroidal do neonato e ocorre na fase perinatal. Estes eventos serão de grande transcendência na vida reprodutiva do indivíduo. Tanto a fêmea como o macho nascem com a capacidade de secreção de gonadotropinas de acordo com um padrão cíclico; contudo, no macho, a exposição do hipotálamo à ação dos andrógenos testiculares durante os primeiros dias da vida extrauterina provoca a masculinização, com o qual o hipotálamo do macho é programado para que a secreção de gonadotropinas se realize a um ritmo relativamente constante por parte da hipófise (secreção tônica). Na fêmea, tanto a secreção tônica como a cíclica se conservam. No entanto, observou-se que a injeção de testosterona ou o transplante de testículo na rata fêmea durante os primeiros dias de vida, suprime a sua futura atividade estral (secreção cíclica). Por outro lado, se os ovários forem transplantados para o rato macho normal castrado na idade adulta, o animal não desenvolve qualquer atividade cíclica, mas se os machos transplantados forem castrados ao nascer, o ovário é capaz de efetuar mudanças cíclicas e ovulações. Isto foi demonstrado em roedores, mas não em animais domésticos ou na espécie humana. Portanto, o padrão de secreção de gonadotropinas, seja cíclico ou tônico, não depende da hipófise, mas do hipotálamo e sua correta diferenciação. 1.7 CONCLUSÕES A maioria dos conhecimentos no campo da biologia do desenvolvimento e, muito especificamente, dos processos de diferenciação sexual têm sido originados de estudos relacionados com desordens congênitas, que na sua maioria devem-se a defeitos de genes específicos. A análise detalhada destas desordens permitiu entender alguns mecanismos endócrinos, moleculares e genéticos envolvidos na diferenciação sexual. A identificação do gene sry como determinante do testículo foi uma contribuição crucial e abriu as portas à compreensão dos mecanismos moleculares e celulares relacionados com o desenvolvimento do testículo. Se este gene não estiver presente, é criado um programa genético alternativo para levar a cabo a diferenciação gonodal para o ovário. Finalmente, devemos ter presente que é necessária uma correlação entre mudanças morfológicas e expressão de genes durante o desenvolvimento para entender os mecanismos relacionados com a diferenciação. -/- Apoio -/- Realização -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANDERSON, Robert et al. The onset of germ cell migration in the mouse embryo. Mechanisms of development, v. 91, n. 1-2, p. 61-68, 2000. AUSTIN, Colin Russell; SHORT, R. V. Reproduction in Mammals: Volume 1, Germ Cells and Fertilization. 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About death, grief, mourning, life after death and immortality. Why should we die like humans to survive as a species. -/- "No one wants to die. Even people who want to go to heaven don't want to die to get there. And yet death is the destination we all share. No one has ever escaped it. And that is as it should be, because Death is very likely the single best invention of Life. It is Life's change agent. It clears (...) out the old to make way for the new." (Steve Jobs) -/- CONTENTS: -/- Death - Philosophy of death - Religions - - Animism - - Atheism - - Buddhism - - Christianity - - Hinduism - - Islam - - Jainism - - Jehovah's Witnesses - - Judaism - - Latter-day Saints - - Spiritism - Symbolism - Personification of Death - - Notable personifications - - In mythologies - - - Hindu mythology - - - In Japan - - - Slavic paganism - - - Lithuanian paganism - - In the three monotheistic religions - - - Judaism - - - Christianity - - - In Mexico - - - Islam - Axiochos - - The characters of dialogue - - Dialogue - - Prologue - - Arguments - - Citations - Paradise - - Greco-Roman mythology - - Mesopotamian mythology and influences - - According to Judaism - - According to Christianity - - - According to Catholicism - - - According to Protestantism - - - According to the Church of Jesus Christ of Latter-day Saints - - According to Islam - - According to Hinduism - - According to modern spiritualities - - - According to the esoteric - Hell - - Mesopotamian origins - - According to Christianity - - - Names appearing in the biblical texts - - - Medieval artistic representations - - - Concepts according to Christian movements - - According to Judaism - - According to Islam - - According to Buddhism - - According to Hinduism - - According to modern esotericism - - - According to Aïvanhov - - - According to Allan Kardec - - Philosophy - - - Jewish Kabbalah - - - Sartre - - - Popular wisdom Funerals - The funeral ritual: a rite of passage - Prehistory - Ancient death customs - - The family bereavement - - Mummification - - Sarcophagi - - Funerals - - Ancient Greece - - Ancient Rome - - Celts, Germans and Scandinavians - Religious funeral rites - - Buddhism - - Judaism - Christianity - - Protestantism - - Islam - Funeral rites by continent - - In Africa - - In Europe - The contemporary era - Mourning (Grief) - - Steps - - - Death of a close - - Loss events without mourning value (white factors) - - Duration and manifestations - - Risks - - Colors - Graveyards (Cemeteries) - - First cemeteries - - Cemeteries today - Funerary art - Dolmens - - Types of dolmens - - Function - - Location - Passage graves - Cenotaphs - - Famous cenotaphs - Lanterns of the Dead Afterlife - History - Questions about death and immortality - Testimonials - - Spiritualistic experiences - - Popular literature on the afterlife - - "Memories" and reminiscences - - Early studies of the science of the 19th century and early 20th century - Types of scenarios - Some religious and philosophical concepts - - Afterlife in Buddhism - - Afterlife in Christianity - - According to Hinduism - - According to Islam - - According to Judaism - - According to Mormonism - - According to the ancient philosophies - - According to Spiritism - - According to Native American traditions - - According to Vedism - - According to Esotericism - In science - Near-death experiences - - Clinical death - - NDE frequency - - Effects of depth of NDE on survival - - Near-death experiences and shared-death experience - - - The first contemporary testimonials - - - Experience according to Moody - - - The concept of "shared death" - - - The NDE scales - - The study of Pim van Lommel - - Spiritual and patient point of view - - - Survivalists studies - - - The religious understanding of the phenomenon - - Scientific views - - - Physiological explanation - - - Psychological explanation - Reincarnation - - Religions - - - In Hinduism - - - In Jainism - - - In Buddhism - - - In Judaism - - - In Christianity - - - In Islam - - In contemporary times - - - Esotericism - - - Works of the psychiatrist Ian Stevenson - - - Radical increase in life expectancy and artificial reincarnation - - Criticism - - - Arthur Schopenhauer - - - Ramana Maharshi - - - Rene Guenon - - - Ananda Kentish Coomaraswamy - Metempsychosis - - Theories - - Ideas - Maschalismos Immortality - Immortality of the soul and religious traditions - - Buddhism - - Christianity - - Islam - - Mormonism - Contemporary perception of the immortality of the body - - Observation in the animal kingdom - - Perspectives for mankind - Immortality in science - - Alexis Carrel - - Jean Rostand - - Hayflick limit - - Étienne-Émile Baulieu and DHEA - - Aubrey de Grey - - Professor Skulachev - - Regenerative medicine - - Professor Christopher Jaeger - Eternal Return - - According to the Mesopotamians - - According to Heraclitus and the Stoics - Fountain of Youth - - History of myth and relatives myths - - - In Roman mythology, Germanic, Celtic and Irish - - - In the Middle-East - - - In Spain - - - In the Bible - - The fountain in art and literature - - Painting - - - Literature and cinema - - Persistent of the myth until today - Senescence - - Why do we age? - - Gene regulation - - Cellular senescence Undead - Ghoul - Lich - Mummy - Skeleton - Vampire - Zombie - Other legendary creatures - Creatures specific to a particular universe - Spiritism - - Point out - - Origins of spiritism - - - The traditions through the ages - - - Advent of Christianity in Europe - - - The survival of necromancy - - - The precursors - - - Relations of spiritualism to science - Mediumship - - History - - Skeptical point of view - - Favorable doctor's viewpoint - Ghosts - - Appearance - - Belief in ghosts - - Origin - - - Duality and return dead - - - Ancient roots - - Typology - - - Poltergeists - - - Revenants - - - Ghosts - - - Banshees - - - Apparitions of crisis - - - Phantasms of the living - - - Vision of his own double - - - Ghost armies - - - Ghosts of animals - - - Means of transport - - Science perspective - - - Hallucinations - - - Sleep paralysis - - - Induced ghosts - - - Aches and infrasounds - - - Magnetic fields - Vampires - - Characteristics - - - Vampire transformation - - - Identification - - - Faculties - - Protection against the vampires - - - Precautions at death and burial - - - Apotropaic objects and places - - Destruction of vampires - Zombie - - The concept - - Africa and voodoo - - - West Africa - - - South Africa - - - In Haiti (and the Caribbean) - - - Scientific research - - The "revenants" in the Western imaginary Death in art - Memento mori - - History - - - Antiquity - - - Christianity - - - Mexican syncretism - - Performing arts - - - In painting - - - In literature - - - In movies - - - In video games - - - In Japanese animation - - - In music - The iconography of Weighing of souls (Particular judgment) - - Origin - - Written sources - - Weighing in Romanesque art - - Weighing in Gothic art - - Weighing in the late Middle Ages: to a new iconography - - Weighing of souls or actions? - Poems - - Charlotte Brontë, “On the Death of Anne Brontë” - - Edgar Allan Poe, “Annabel Lee” - - Edna St. Vincent Millay, “And you as well must die” - - Emily Dickinson, “Because I could not stop for Death” - - Emily Dickinson, “If I Should Die” - - Lord Byron, “Epitaph to a Dog” - - Pablo Neruda, “Only Death” - - Stephen Crane, “God Lay Dead in Heaven” - - W. B. Yeats, “He Wishes His Beloved Were Dead” - - Rainer Maria Rilke, “Death” - Paintings - - The Three Dead Kings - - The Death of Nelson - - Beata Beatrix - Sculptures - - The Kiss of Death - - Background - - Imagery - - Angel of Grief - - Fallen Astronaut - Quotes References About the author - Nicolae Sfetcu - - By the same author - - Contact Publishing House - MultiMedia Publishing -/- DOI: 10.58679/TW44411. (shrink)

Cohen (2023) takes a fair and measured approach to the question of what ChatGPT means for bioethics. The hype cycles around AI often obscure the fact that ethicists have developed robust frameworks...

The paper provides a critical review of thedebate on the foundations of Computer Ethics(CE). Starting from a discussion of Moor'sclassic interpretation of the need for CEcaused by a policy and conceptual vacuum, fivepositions in the literature are identified anddiscussed: the ``no resolution approach'',according to which CE can have no foundation;the professional approach, according to whichCE is solely a professional ethics; the radicalapproach, according to which CE deals withabsolutely unique issues, in need of a uniqueapproach; the conservative approach, accordingto which CE (...) is only a particular appliedethics, discussing new species of traditionalmoral issues; and the innovative approach,according to which theoretical CE can expandthe metaethical discourse with a substantiallynew perspective. In the course of the analysis,it is argued that, although CE issues are notuncontroversially unique, they are sufficientlynovel to render inadequate the adoption ofstandard macroethics, such as Utilitarianismand Deontologism, as the foundation of CE andhence to prompt the search for a robust ethicaltheory. Information Ethics (IE) is proposed forthat theory, as the satisfactory foundation forCE. IE is characterised as a biologicallyunbiased extension of environmental ethics,based on the concepts of information object/infosphere/entropy rather thanlife/ecosystem/pain. In light of the discussionprovided in this paper, it is suggested that CEis worthy of independent study because itrequires its own application-specific knowledgeand is capable of supporting a methodologicalfoundation, IE. (shrink)

ABSTRACT: Abstract Most modern knowledge is not science. The physical sciences have successfully validated theories to infer they can be used universally to predict in previously unexperienced circumstances. According to the conventional conception of science such inferences are falsified by a single irregular outcome. And verification is by the scientific method which requires strict regularity of outcome and establishes cause and effect. -/- Medicine, medical research and many “soft” sciences are concerned with individual people in complex heterogeneous populations. These populations (...) cannot be tested to demonstrate strict regularity of outcome in every individual. Neither randomised controlled trials nor observational studies in medicine are science in the conventional conception. Establishing and using medical and other “soft science” theories cannot be scientific. It requires conceptually different means: requiring expert judgement applying all available evidence in the relevant available factual matrix. -/- The practice of medicine is observational. Prediction of outcomes for the individual requires professional expertise applying available medical knowledge and evidence. Expertise in any profession can only be acquired through experience. Prior cases are the fundament of knowledge and expertise in medicine. Case histories, studies and series can provide knowledge of extremely high reliability applicable to establishing reliable general theories and falsifying others. Their collation, study and analysis should be a priority in medicine. Their devaluation as evidence, the failure to apply their lessons, the devaluation of expert professional judgement and the attempt to emulate the scientific method are all historic errors in the theory and practice of modern medicine. (shrink)

Loneliness in medicine is a serious problem not just for patients, for whom illness is intrinsically isolating, but also for physicians in the contemporary condition of medicine. We explore this problem by investigating the ideal physician-patient relationship, whose analogy with friendship has held enduring normative appeal. Drawing from Talbot Brewer and Nir Ben-Moshe, we argue that this appeal lies in a dynamic form of companionship incompatible with static models of friendship-like physician-patient relationships: a mutual refinement of embodied virtue that draws (...) both persons together. The ideal physician-patient relationship has a dialectical character that fosters each member's improvement of phenomenologically recognizing and embodying moral virtues. A key component of this dynamic is a commitment to the common goal of the patient's health, realized through joint interactivities and conversations over time. The physician's presence to the patient's suffering—understood best as an alienating phenomenological condition for the patient—orients and discloses possibilities for virtuous caregiving by structuring the meanings of the goals, conversations, and joint narrative constitutive of their relationship. Presence to suffering, paradoxically, is perhaps an important prerequisite for this dynamic partnership. These activities dialectically build an interpretive horizon of understanding through which moral goods and character refinement—in and for the other—may become revealed for both persons in their shared being-in-the-world. This analysis of suffering, mood, and revealing of (possible) moral goods has implications for addressing the modern problem of loneliness for patients and physicians, who are increasingly inhibited from building flourishing relationships with each other. (shrink)

This study examined the relationship between psychopathy and two components of empathy including a cognitive component (e.g., perspective-taking ability) and an affective component (e.g., compassion) in a community sample. The Psychopathic Personality Inventory Short Form was used to assess psychopathy and several psychological measures were used to test empathy including the Interpersonal Reactivity Index, the Diagnostic Analysis of Nonverbal Accuracy-2, and the Test of Self Conscious Affect -3. Across instruments, psychopathy (as a unitary construct) appeared to be negligibly correlated with (...) perspective-taking scales and negatively correlated with the affective components of empathy. Findings indicated that the emotional deficits were noted most prominently for the behavioral component of psychopathy. Results also showed that higher psychopathy scores in community participants were linked to higher levels of antisocial conduct. (shrink)

What is it that makes us as citizens liable for the actions – including the wrongdoings – of our state? Answering this question is part of the larger debate on the nature of complicity and collective action. When are we connected to joint endeavours and collective outcomes in a way that makes us (on some level) responsible for them? -/- Of particular interest within this debate is the normative relationship of citizens to their state. For instance, when states pay reparations (...) for past crimes the costs are – one way or another – borne by their citizens. In Responsible Citizens, Irresponsible States (OUP 2021), Avia Pasternak examines with admirable clarity and circumspection if states are justified in imposing the cost of their past wrongdoings on all of their citizens, including those who played no obvious part in those crimes. (shrink)

In the light of Philipp Sarasin's work in Darwin und Foucault: Genealogie und Geschichte im Zeitalter der Biologie, the article delineates a genealogically articulated naturally produced culture and a cultured nature and discusses the genealogical implications of a carnal, becoming self in a world that could rightly be justified "as an aesthetical phenomenon." The article demonstrates the historicity and processual materiality as a conceptual platform for a combination of the notions of experienced carnality and a socially constructed body, demonstrating such (...) a historically embedded carnal body as a binding agent for the "social constructivist" and "biologist" approaches in sciences. Thus, the article builds a framework for the articulation of senseful, processual materiality on the backdrop of a nature-culture continuum via genealogy, suggesting the necessity for change of tone in the communication of human and life sciences via the understanding of a culturally endowed biology. (shrink)

Whether anorexic patients should be able to refuse treatment when this potentially has a fatal outcome is a vexed topic. A recent proposal for a new category of ‘terminal anorexia’ suggests criteria when a move to palliative care or even physician assisted suicide might be justified. I argue that this proposed diagnosis presents a false sense of certainty of the illness trajectory by conceptualizing anorexia in analogy with physical disorders and stressing the effects of starvation. Furthermore, this conceptualization is in (...) conflict with the claim that individuals who meet the diagnostic criteria for terminal anorexia have decision making capacity. It should therefore be rejected. (shrink)

Ausgangspunkt ist die Frage, was Masse ist, wodurch sie insbesondere befähigt ist, Dauer zu konstituieren und deshalb - im Sinn des kinematischen Relativitätsprinzips - ebenso als bewegt wie als ruhend betrachtet werden kann. In einem Gedankenexperiment wird diese Frage, in Umkehrung der Perspektive, hier nicht von der Masse selbst, sondern von einer stehenden Lichtwelle her angegangen. In diesem Modell lassen sich masse-analoge Strukturen rekonstruieren, die in relativer Bewegung sein können. Die (empirisch bekannte) Unabhängigkeit der Lichtgeschwindigkeit vom Bezugssystem ist dabei nicht (...) vorausgesetzt. Doch kann gezeigt werden, dass die Lichtgeschwindigkeit Grenzgeschwindigkeit solcher relativer Bewegungen ist, dass dies für alle durch masse-analoge Strukturen konstituierte, relativ zueinander gleichförmig bewegten Bezugssysteme gilt und dass die Lichtgeschwindigkeit selbst in allen diesen Systemen gleich ist. Die Absolutheit der Lichtgeschwindigkeit und die Relativität der Massebewegungen erweisen sich so als zwar differente, aber intrinsisch zusammengehörende Momente des kinematischen Relativitätsprinzips: ein Beitrag zu einer Philosophie der Relativitätstheorie. - Die mathematischen Zusammenhänge werden im Anhang ausführlicher dargelegt. (shrink)

As a way to make medical decisions, Evidence-Based Medicine (EBM) has failed. EBM's failure arises from not being founded on real-world decision-making. EBM aspires to a scientific standard for the best way to treat a disease and determine its cause, but it fails to recognise that the scientific method is inapplicable to medical and other real-world decision-making. EBM also wrongly assumes that evidence can be marshaled and applied according to an hierarchy that is determined in an argument by authority to (...) the method by which it has been obtained. If EBM had valid theoretical, practical or empirical foundations, there would be no hierarchy of evidence. In all real-world decision-making, evidence stands or falls on its inherent reliability. This has to be and can only be assessed on a case-by-case basis applying understanding and wisdom against the background of all available facts—the "factual matrix." EBM's failure is structural and was inevitable from its inception. EBM confuses the inherent reliability and probative value of evidence with the means by which it is obtained. -/- EBM is therefore an ad hoc construct and is not a valid basis for medical decision-making. This is further demonstrated by its exclusion of relevant scientific and probative real-world decision-making evidence and processes. It draws upon a narrow evidence base that is itself inherently unreliable. It fails to take adequate account of the nature of causation, the full range of evidence relevant to its determination, and differing approaches to determining cause and effect in real-world decision-making. EBM also makes a muddled attempt to emulate the scientific method and it does not acknowledge the role of experience, understanding and wisdom in making medical decisions. (shrink)

According to robust virtue epistemology , knowledge is type-identical with a particular species of cognitive achievement. The identification itself is subject to some criticism on the grounds that it fails to account for the anti-luck features of knowledge. Although critics have largely focused on environmental luck, the fundamental philosophical problem facing RVE is that it is not clear why it should be a distinctive feature of cognitive abilities that they ordinarily produce beliefs in a way that is safe. We propose (...) a novel way to resolve this problem. Key to our proposal will be an appreciation of different representational states beholden to truth. We suggest these different representational states are distinguished by how, in the proper governance of these states, the twin goods of attaining truth and avoiding error are weighted. Moreover, we explain how varieties of representational states line up with varieties of cognitive achievement such that knowledge, cum cognitive achievement, must be safe because of the kind of attempt at success that belief is—namely, an attempt that places the premium it does on avoiding error. (shrink)

Precision Medicine is driven by the idea that the rapidly increasing range of relatively cheap and efficient self-tracking devices make it feasible to collect multiple kinds of phenotypic data. Advocates of N = 1 research emphasize the countless opportunities personal data provide for optimizing individual health. At the same time, using biomarker data for lifestyle interventions has shown to entail complex challenges. In this paper, we argue that researchers in the field of precision medicine need to address the performative dimension (...) of collecting data. We propose the fun-house mirror as a metaphor for the use of personal health data; each health data source yields a particular type of image that can be regarded as a ‘data mirror’ that is by definition specific and skewed. This requires competence on the part of individuals to adequately interpret the images thus provided. (shrink)

Public discourse is often caustic and conflict-filled. This trend seems to be particularly evident when the content of such discourse is around moral issues (broadly defined) and when the discourse occurs on social media. Several explanatory mechanisms for such conflict have been explored in recent psychological and social-science literatures. The present work sought to examine a potentially novel explanatory mechanism defined in philosophical literature: Moral Grandstanding. According to philosophical accounts, Moral Grandstanding is the use of moral talk to seek social (...) status. For the present work, we conducted six studies, using two undergraduate samples (Study 1, N = 361; Study 2, N = 356); a sample matched to U.S. norms for age, gender, race, income, Census region (Study 3, N = 1,063); a YouGov sample matched to U.S. demographic norms (Study 4, N = 2,000); and a brief, one-month longitudinal study of Mechanical Turk workers in the U.S. (Study 5, Baseline N = 499, follow-up n = 296), and a large, one-week YouGov sample matched to U.S. demographic norms (Baseline N = 2,519, follow-up n = 1,776). Across studies, we found initial support for the validity of Moral Grandstanding as a construct. Specifically, moral grandstanding motivation was associated with status-seeking personality traits, as well as greater political and moral conflict in daily life. (shrink)

Achieving space situational awareness requires, at a minimum, the identification, characterization, and tracking of space objects. Leveraging the resultant space object data for purposes such as hostile threat assessment, object identification, and conjunction assessment presents major challenges. This is in part because in characterizing space objects we reference a variety of identifiers, components, subsystems, capabilities, vulnerabilities, origins, missions, orbital elements, patterns of life, operational processes, operational statuses, and so forth, which tend to be defined in highly heterogeneous and sometimes inconsistent (...) ways. The Space Domain Ontologies are designed to provide a consensus-based realist framework for formulating such characterizations in a way that is both consistent and computable. Space object data are aligned with classes and relations in a suite of ontologies built around the existing Space Object Ontology. They are stored in a dynamically updated Resource Description Framework triple store, which can be queried to support space situational awareness and the needs of spacecraft operators and analysts. This paper provides an overview of the Space Domain Ontologies and their development and use. It presents the motivation for and advantages of the Space Domain Ontologies, including the benefits they provide for enhancing and maintaining long-term space situational awareness. (shrink)

Democracy is the central political issue of our age, yet debates over its nature and goals rarely engage with feminist concerns. Now that women have the right to vote, they are thought to present no special problems of their own. But despite the seemingly gender-neutral categories of individual or citizen, democratic theory and practice continues to privilege the male. This book reconsiders dominant strands in democratic thinking - focusing on liberal democracy, participatory democracy, and twentieth century versions of civic republicanism (...) - and approaches these from a feminist perspective. Anne Phillips explores the under-representation of women in politics, the crucial relationship between public and private spheres, and the lessons of the contemporary women's movement as an experience in participatory democracy. (shrink)

We present counterexamples to the widespread assumption that Moorean sentences cannot be rationally asserted. We then explain why Moorean assertions of the sort we discuss do not incur the irrationality charge. Our argument involves an appeal to the dual-process theory of the mind and a contrast between the conditions for ascribing beliefs to oneself and the conditions for making assertions about independently existing states of affairs. We conclude by contrasting beliefs of the sort we discuss with the structurally similar but (...) rationally impermissible beliefs of certain psychiatric patients. (shrink)

Medicine, like law, is a pragmatic, probabilistic activity. Both require that decisions be made on the basis of available evidence, within a limited time. In contrast to law, medicine, particularly evidence-based medicine as it is currently practiced, aspires to a scientific standard of proof, one that is more certain than the standards of proof courts apply in civil and criminal proceedings. But medicine, as Dr. William Osler put it, is an "art of probabilities," or at best, a "science of uncertainty." (...) One can better practice medicine by using other evidentiary standards in addition to the "scientific." To employ only the scientific standard of proof is inappropriate, if not impossible; furthermore, as this review will show, its application in medicine is fraught with bias. Evidence is information. It supports or undermines a proposition, whether a hypothesis in science, a diagnosis in medicine, or a fact or point in question in a legal investigation. In medicine, physicians marshal evidence to make decisions on how to best prevent, diagnose, and treat disease, and improve health. In law, courts decide the facts and render justice. Judges and juries assess evidence to establish liability, to settle custody and medical issues, and to determine a defendant's guilt or innocence. (shrink)

This paper provides a retrospective and prospective overview of TU Delft’s approach to engineering ethics education. For over twenty years, the Ethics and Philosophy of Technology Section at TU Delft has been at the forefront of engineering ethics education, offering education to a wide range of engineering and design students. The approach developed at TU Delft is deeply informed by the research of the Section, which is centered around Responsible Research and Innovation, Design for Values, and Risk Ethics. These theoretical (...) approaches are premised on the notion that technologies are inherently value-laden, and as such contain the possibility of fostering or hindering moral values. Each of these approaches encourages students to take a proactive attitude with respect to their projects and profession, thinking creatively about – and taking responsibility for – how to both prevent harm and do good via the technologies they help develop. To explain how this is put into practice, this paper sketches a brief history of ethics teaching at TU Delft, outlines current activities, and presents future plans for Bachelor and Master’s level engineering ethics education at TU Delft. (shrink)

To naturalize the concept of teleological causality in biology it is not enough to avoid assuming backward causation or positing the existence of an inscrutable te- leological essence like the élan vital. We must also specify how the causality of or- ganisms is distinct from the causality of designed artifacts like thermostats or asym- metrically oriented processes like the ubiquitous increase of entropy. Historically, the concept of teleological causality in biology has been based on an analogy to the familiar experience (...) of purposeful action. This is experienced by us as a disposition to achieve a general type of end that is represented in advance, and which regulates the selection of efficient means to achieve it. Inspired by this analogy, to bridge the gap between biology and human agency we describe a simple molecular pro- cess called autogenesis that shows how two linked complementary self-organizing processes can give rise to higher-order relations that resemble purposeful disposi- tions, though expressed in terms of constraints on molecular processes. Because the autogenic model is described in sufficient detail to be empirically realizable, it provides a proof of principle demonstrating a simple form of teleological causality. (shrink)

In this paper, I respond to an objection raised by Duncan Pritchard and Jesper Kallestrup against virtue epistemology. In particular, they argue that the virtue epistemologist must either deny that S knows that p only if S believes that p because of S’s virtuous operation or deny that intuitive cases of testimonial knowledge. Their dilemma has roots in the apparent ease by which we obtain testimonial knowledge and, thus, how the virtue epistemologist can explain such knowledge in a way that (...) both preserves testimonial knowledge and grounds it in one’s virtues. I argue that the virtue epistemologist has a way to accomplish both tasks if we take epistemic trust to be an intellectual virtue. I briefly discuss what such trust must look like and then apply it to the dilemma at hand: showing that a key intellectual virtue plausibly operates in cases of testimonial knowledge and/or belief. (shrink)

We discuss a research project that develops and applies algorithms for computational contextual vocabulary acquisition (CVA): learning the meaning of unknown words from context. We try to unify a disparate literature on the topic of CVA from psychology, first- and secondlanguage acquisition, and reading science, in order to help develop these algorithms: We use the knowledge gained from the computational CVA system to build an educational curriculum for enhancing students’ abilities to use CVA strategies in their reading of science texts (...) at the middle-school and college undergraduate levels. The knowledge gained from case studies of students using our CVA techniques feeds back into further development of our computational theory. Keywords: artificial intelligence, knowledge representation, reading, reasoning, science education, vocabulary acquisition. (shrink)

Are people with flawed faces regarded as having flawed moral characters? An “anomalous-is-bad” stereotype is hypothesized to facilitate negative biases against people with facial anomalies (e.g., scars), but whether and how these biases affect behavior and brain functioning remain open questions. We examined responses to anomalous faces in the brain (using a visual oddball paradigm), behavior (in economic games), and attitudes. At the level of the brain, the amygdala demonstrated a specific neural response to anomalous faces—sensitive to disgust and a (...) lack of beauty but independent of responses to salience or arousal. At the level of behavior, people with anomalous faces were subjected to less prosociality from participants highest in socioeconomic status. At the level of attitudes, we replicated previously reported negative character evaluations made about individuals with facial anomalies, and further identified explicit biases directed against them as a group. Across these levels of organization, the specific amygdala response to facial anomalies correlated with stronger just-world beliefs (i.e., people get what they deserve), less dispositional empathic concern, and less prosociality toward people with facial anomalies. Characterizing the “anomalous-is-bad” stereotype at multiple levels of organization can reveal underappreciated psychological burdens shouldered by people who look different. (shrink)

WINNER BEST SOCIAL PHILOSOPHY BOOK IN 2021 / NASSP BOOK AWARD 2022 -/- Together we can often achieve things that are impossible to do on our own. We can prevent something bad from happening or we can produce something good, even if none of us could do it by herself. But when are we morally required to do something of moral importance together with others? This book develops an original theory of collective moral obligations. These are obligations that individual moral (...) agents hold jointly, but not as unified collective agents. To think of some of our obligations as joint or collective is the best way of making sense of our intuitions regarding collective moral action problems. Where we have reason to believe that our efforts are most efficient as part of a collective endeavor we may incur collective obligations together with others who are similarly placed as long as we are able to establish compossible individual contributory strategies towards that goal. The book concludes with a discussion of “massively shared obligations” to large-scale moral problems such as global poverty. (shrink)

We offer a novel account of metalinguistic comparatives, such as 'Al is more wise than clever'. On our view, metalinguistic comparatives express comparative commitments to conventions. Thus, 'Al is more wise than clever' expresses that the speaker has a stronger commitment to a convention on which Al is wise than to a convention on which she is clever. This view avoids problems facing previous approaches to metalinguistic comparatives. It also fits within a broader framework—independently motivated by metalinguistic negotiations and convention-shiftingexpressions— (...) that gives linguistic conventions a role in the semantics. (shrink)

In written and spoken communications, figures of speech (e.g., metaphors and synecdoche) are often used as an aid to help convey abstract or less tangible concepts. However, the benefits of using rhetorical illustrations or embellishments in visualization have so far been inconclusive. In this work, we report an empirical study to evaluate hypotheses that visual embellishments may aid memorization, visual search and concept comprehension. One major departure from related experiments in the literature is that we make use of a dual-task (...) methodology in our experiment. This design offers an abstraction of typical situations where viewers do not have their full attention focused on visualization (e.g., in meetings and lectures). The secondary task introduces “divided attention”, and makes the effects of visual embellishments more observable. In addition, it also serves as additional masking in memory-based trials. The results of this study show that visual embellishments can help participants better remember the information depicted in visualization. On the other hand, visual embellishments can have a negative impact on the speed of visual search. The results show a complex pattern as to the benefits of visual embellishments in helping participants grasp key concepts from visualization. (shrink)

WHO in 2019 established the Advisory Committee on Developing Global Standards for Governance and Oversight of Human Genome Editing, which has recently published a Draft Governance Framework on Human Genome Editing. Although the Draft Framework is a good point of departure, there are four areas of concern: first, it does not sufficiently address issues related to establishing safety and efficacy. Second, issues that are a source of tension between global standard setting and state sovereignty need to be addressed in a (...) more nuanced fashion. Third, it fails to meaningfully engage with the extent to which the conceptualisation of human dignity may justifiably vary between jurisdictions. Fourth, the meaning of harm to the interests of a future person requires clarity. Provided these four areas of concern can be addressed, the future of the global governance of human genome editing may hold promise. (shrink)

In this article, I will consider whether, and in what way, doxastic states can harm. I’ll first consider whether, and in what way, a person’s doxastic state can harm her, before turning to the question of whether, and in what way, it can harm someone else.

Applied ontologies have been used more and more frequently to enhance systems engineering. In this paper, we argue that adopting principles of ontological realism can increase the benefits that ontologies have already been shown to provide to the systems engineering process. Moreover, adopting Basic Formal Ontology (BFO), an ISO standard for top-level ontologies from which more domain specific ontologies are constructed, can lead to benefits in four distinct areas of systems engineering: (1) interoperability, (2) standardization, (3) testing, and (4) data (...) exploitation. Reaping these benefits in a model-based systems engineering (MBSE) context requires utilizing an ontology’s vocabulary when modeling systems and entities within those systems. If the chosen ontology abides by the principles of ontological realism, a semantic standard capable of uniting distinct domains, using BFO as a hub, can be leveraged to promote greater interoperability among systems. As interoperability and standardization increase, so does the ability to collect data during the testing and implementation of systems. These data can then be reasoned over by computational reasoners using the logical axioms within the ontology. This, in turn, generates new data that would have been impossible or too inefficient to generate without the aid of computational reasoners. (shrink)

Dog whistling—speech that seems ordinary but sends a hidden, often derogatory message to a subset of the audience—is troubling not just for our political ideals, but also for our theories of communication. On the one hand, it seems possible to dog whistle unintentionally, merely by uttering certain expressions. On the other hand, the intention is typically assumed or even inferred from the act, and perhaps for good reason, for dog whistles seem misleading by design, not just by chance. In this (...) paper, I argue that, to understand when and why it’s possible to dog-whistle unintentionally (and indeed, intentionally), we’ll need to recognize the structure of our linguistic practices. For dog whistles and for covertly coded speech more generally, this structure is a pair of practices, one shared by all competent speakers and the other known only to some, but deployable in the same contexts. In trying to identify these enabling conditions, we’ll discover what existing theories of communicated content overlook by focusing on particular utterances in isolation, or on individual speakers’ mental states. The remedy, I argue, lies in attending to the ways in which what is said is shaped by the temporally extended, socio-politically structured linguistic practices that utterances instantiate. (shrink)

There is an increase in the use of in-door wireless networking solutions via Wi-Fi and this increase infiltrated and utilized Wi-Fi enable devices, as well as smart mobiles, games consoles, security systems, tablet PCs and smart TVs. Thus the demand on Wi-Fi connections increased rapidly. Rule Based System is an essential method in helping using the human expertise in many challenging fields. In this paper, a Rule Based System was designed and developed for diagnosing the wireless connection problems and attain (...) a precise decision about the cause of the problem. SL5 Object expert system language was used in developing the rule based system. An Evaluation of the rule based system was carried out to test its accuracy and the results were promising. (shrink)

Results: We analyzed 1,402 surveys and 15 in-depth interviews. Many (32%) CL participants reported greater difficulty refilling medications and a minority (14%) reported greater difficulty accessing HIV care during the pandemic. Most (99%) Opt4Mamas participants reported no difficulty refilling medications or accessing HIV/pregnancy care. Among the CL participants, older women were less likely (aOR = 0.95, 95% CI: 0.92–0.98) and women with more children were more likely (aOR = 1.13, 95% CI: 1.00–1.28) to report difficulty refilling medications. Only 2% of (...) CL participants reported greater difficulty managing FP and most (95%) reported no change in likelihood of using FP or desire to get pregnant. Qualitative analysis revealed three major themes: (1) adverse organizational/economic implications of the pandemic, (2) increased importance of pregnancy prevention during the pandemic, and (3) fear of contracting COVID-19. (shrink)

The Planteome project provides a suite of reference and species-specific ontologies for plants and annotations to genes and phenotypes. Ontologies serve as common standards for semantic integration of a large and growing corpus of plant genomics, phenomics and genetics data. The reference ontologies include the Plant Ontology, Plant Trait Ontology, and the Plant Experimental Conditions Ontology developed by the Planteome project, along with the Gene Ontology, Chemical Entities of Biological Interest, Phenotype and Attribute Ontology, and others. The project also provides (...) access to species-specific Crop Ontologies developed by various plant breeding and research communities from around the world. We provide integrated data on plant traits, phenotypes, and gene function and expression from 95 plant taxa, annotated with reference ontology terms. (shrink)

Friedrich Schiller (1759-1805) is now regarded by many readers and scholars not simply as a poet, historian, or playwright, but as a genuine philosopher in his own right. -/- The following research articles in French and English are devoted to understanding the relationship between Schiller’s philosophy and German idealism, especially some of the chief figures associated with the inception and extended development of this movement: Kant, Reinhold, Fichte, Schelling, Hegel, and Lotze. -/- In the last twenty years in particular, ground-breaking (...) edited collections have appeared on the content and legacy of Schiller’s thought. The present volume of articles, however, is one of the first to attempt a broader investigation of Schiller’s connection to German idealism, in which the contributions have above all been written by scholars of German idealism itself. -/- The aim of this volume is to furnish foundational material for better answering the question: To what extent should Friedrich Schiller be considered a German idealist? Naturally, the response to this question depends on one’s conception of German idealism, a point discussed below. This introduction provides a brief overview of earlier scholarship on this topic and summarizes the findings of our contributors. (shrink)

There are countless circumstances under which random individuals COULD act together to prevent something morally bad from happening or to remedy a morally bad situation. But when OUGHT individuals to act together in order to bring about a morally important outcome? Building on Philip Pettit’s and David Schweikard’s account of joint action, I will put forward the notion of joint duties: duties to perform an action together that individuals in so-called random or unstructured groups can jointly hold. I will show (...) how this account of joint duties is preferable to one which defends individual duties to cooperate. I then discuss the limits of joint duties and the ways in which one can fail to comply with them. It will become apparent that the circumstances under which individuals in random collectives acquire such joint duties are rare. (shrink)

COVID-19 vaccine refusal seems like a paradigm case of irrationality. Vaccines are supposed to be the best way to get us out of the COVID-19 pandemic. And yet many people believe that they should not be vaccinated even though they are dissatisfied with the current situation. In this paper, we analyze COVID-19 vaccine refusal with the tools of contemporary philosophical theories of responsibility and rationality. The main outcome of this analysis is that many vaccine-refusers are responsible for the belief that (...) they should not be vaccinated and epistemically rational in holding it. This is an important result because it provides insights into the legitimacy of certain public health policies. In particular, this result shows that a public health policy that would abandon the project of convincing certain vaccine-refusers with reasons – e.g., by simply making vaccination compulsory – is prima facie illegitimate. (shrink)

Humans are prone to producing morally suboptimal and even disastrous outcomes out of ignorance. Ignorance is generally thought to excuse agents from wrongdoing, but little attention has been paid to group-based ignorance as the reason for some of our collective failings. I distinguish between different types of first-order and higher order group-based ignorance and examine how these can variously lead to problematic inaction. I will make two suggestions regarding our epistemic obligations vis-a-vis collective (in)action problems: (1) that our epistemic obligations (...) concern not just our own knowledge and beliefs but those of others, too and (2) that our epistemic obligations can be held collectively where the epistemic tasks cannot be performed by individuals acting in isolation, for example, when we are required to produce joint epistemic goods. (shrink)